帶有交叉感染的狂犬病模型及其控制策略研究

許傳青，韓笑穎，崔景安*，紀(jì)振偉，徐大舜

(1.北京建筑大學(xué) 理學(xué)院，北京 102616；2.南伊里諾伊大學(xué) 數(shù)學(xué)系，卡本代爾 62901，美國)

狂犬病是由狂犬病病毒引起的一種人畜共患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性傳染病,多見于犬、狼、貓等肉食動物，人多因被病獸咬傷而感染，臨床表現(xiàn)為特有的恐水、怕風(fēng)、咽肌痙攣、進(jìn)行性癱瘓等癥狀.目前尚缺乏對狂犬病有效的治療手段，一旦被感染,死亡率幾乎為100%,是迄今為止人類病死率最高的急性傳染病[1].自1996年的158例到2007年的3 300例，中國狂犬病發(fā)病人數(shù)處于持續(xù)增長狀態(tài).盡管從2008年開始狂犬病發(fā)病人數(shù)略有下降，但離2020年達(dá)到控制狂犬病的目標(biāo)，我國仍面臨著巨大挑戰(zhàn)，如圖1所示.隨著我國國際地位的不斷提高，在醫(yī)療衛(wèi)生的各個方面都應(yīng)該彰顯出大國的影響力，因此對狂犬病的控制問題是當(dāng)前需要重視的重大傳染病問題.

數(shù)學(xué)模型可以在傳染病動力學(xué)模型中對一些控制策略做出有效指導(dǎo).Zhang等[2]建立了中國狂犬病傳播的數(shù)學(xué)模型，并通過數(shù)值模擬說明對家犬進(jìn)行免疫對控制狂犬病有重要作用.Chen等[3]研究了狂犬病跨地區(qū)傳播的方式，討論了地區(qū)之間的傳播對基本再生數(shù)的影響，即為了防止狂犬病地區(qū)之間的傳播，應(yīng)該規(guī)范狗的市場管理，在運(yùn)輸犬只的過程中要不斷地監(jiān)控檢測.Hou等[4]以廣東省為例，研究了家犬在成為野犬過程中的傳播機(jī)制，說明了對家犬管理的重要作用.文獻(xiàn)[5-6]從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度建立模型對狂犬病的發(fā)病情況進(jìn)行短期預(yù)測,應(yīng)用乘積季節(jié)模型和應(yīng)用趨勢季節(jié)模型對近幾年的人類狂犬病病例數(shù)據(jù)進(jìn)行分析擬合,來判斷下一年人類狂犬病病例的走勢情況.在其他狂犬病動力學(xué)模型中,部分學(xué)者在模型中對狂犬病控制采取疫苗接種和捕殺等措施[7-8],并比較了這些控制策略對狂犬病傳播的有效性[2],多數(shù)學(xué)者贊同免疫是目前最好的控制策略.

目前中國的野犬?dāng)?shù)量龐大并且食物相對充足，學(xué)校、工廠、垃圾堆成為野犬生活的主要聚集地，它們的繁殖受到的控制措施有限.論文結(jié)合狂犬病的傳播機(jī)制,建立了野犬、家犬、人類3個群體相互作用的狂犬病模型,并通過遺傳算法對數(shù)據(jù)與模型中的染病人數(shù)進(jìn)行擬合,預(yù)測了我國狂犬病人數(shù)未來30年的走勢情況，估出了當(dāng)前控制策略下我國狂犬病的基本再生數(shù)R0≈1.075,最后通過調(diào)節(jié)影響基本再生數(shù)相關(guān)參數(shù)的大小,說明綜合控制策略對控制狂犬病蔓延的重要作用.

1 數(shù)學(xué)模型

考慮野犬、家犬和人3個群體間的模型，其中野犬、家犬和人都被分為4個倉室.S1,E1,I1,R1和S2,E2,I2,R2分別表示野犬、家犬中的易感者、潛伏者、感染者和接種恢復(fù)者;Sh,Eh,Ih,Rh表示人中的易感者、潛伏者、感染者和接種恢復(fù)者.數(shù)學(xué)模型如下所示：

犬類

(1)

人類

(2)

模型中的參數(shù)均為正數(shù).對于犬中的群體:A1，A2表示野犬和家犬每年的平均出生數(shù)；p1，p2表示潛伏期的野犬和家犬沒有爆發(fā)狂犬病現(xiàn)象又恢復(fù)到易感者里的比率；β1S1I1，β′1S1I2表示單位時間內(nèi)染病的野犬和家犬對易感野犬的傳染數(shù)；β2S2I2，β′2S2I1表示單位時間內(nèi)染病的家犬和野犬對易感家犬的傳染數(shù)；γ1，γ2表示野犬和家犬的免疫率；c1，c′1表示普通野犬和免疫野犬的捕殺率；μ1，μ2表示野犬和家犬的自然死亡率；σ1，σ2表示潛伏期野犬和家犬到染病期的移出率；l1表示免疫野犬的領(lǐng)養(yǎng)率；α1和α2表示野犬和家犬的因病死亡率；λ表示家犬接種疫苗的失效率.對于人的群體：H表示人每年的平均出生數(shù)；ph表示潛伏期的人群沒有爆發(fā)狂犬病現(xiàn)象又恢復(fù)到易感者人群的比率；λh表示人群里接種疫苗的失效率；βhShI1，β′hShI2表示單位時間內(nèi)染病的野犬和家犬對易感人類的傳染數(shù)；γh分別表示人群中的免疫率；m表示人群的自然死亡率；σh表示潛伏期的人群到染病期的移出率；αh表示人群的因病死亡率. 狂犬病模型流程如圖2所示.

圖2 狂犬病在野犬、家犬與人中的染病流程

2 平衡點(diǎn)以及基本再生數(shù)的計(jì)算

從模型(1)中得到

基本再生數(shù)考慮如下輔助系統(tǒng)

(3)

由文獻(xiàn)[9]中計(jì)算基本再生數(shù)的方法得到

因此再生矩陣為

可以發(fā)現(xiàn)

3 無病平衡點(diǎn)全局穩(wěn)定性分析及模型的一致持續(xù)性

定理1R0<1時，無病平衡點(diǎn)是全局漸近穩(wěn)定的.

證明令M=F-V，定義s(M)=max{Reλ:λ是M的特征值}[10].根據(jù)文獻(xiàn)[9]中的定理2，存在兩個等價關(guān)系

R0>1?s(M)>0,

R0<1?s(M)<0.

為了得到無病平衡點(diǎn)的局部穩(wěn)定性，需要符合文獻(xiàn)[9]定理中的5個條件.前4個條件顯然成立，對于第5個條件，只需滿足下面這個8×8階矩陣的特征值全部為負(fù)

其中

計(jì)算J4的特征值有

s(J4)=max{-M1,-M4,-μ2,-(γ2+λ+μ2)}<0.

當(dāng)R0<1時，可以得到s(M)<0，因此s(J|P0)<0，即模型(2)的無病平衡點(diǎn)是局部漸近穩(wěn)定的.

由模型(2)，有以下方程成立

A1-(μ1+c1+γ1)(S1+E1),

得到

由于E1≥0，E2≥0，故

對于模型(2)，有

得到

由模型(3)可知

則存在一個t0，當(dāng)t>t0時,考慮相關(guān)的線性系統(tǒng)

(4)

定理2R0>1時，疾病是一致持續(xù)生存的.

證明令Φt(x)=Φt(t,x(t))是可行域X上的連續(xù)流，x(t)是模型(1)關(guān)于初值

x(0)=(S1(0),E1(0),I1(0),R1(0),S2(0),E2(0),I2(0),R2(0))∈X

的解.其中X0={(S1,E1,I1,R1,S2,E2,I2,R2)∈X|E1,I1,E2,I2>0};?X=X|X0，?X是可行域X上的邊界;Ω是Φt(x)在?X上的最大不變集.可以得出下面的結(jié)論：當(dāng)R0>1時，對于初值S1(0),R1(0),S2(0),R2(0)>0，且E1(0),I1(0)>0或E2(0),I2(0)>0的任意解x(t)，Φt(x)在可行域X上是一致持續(xù)的.

當(dāng)R0>1時，模型(1)存在正解. 對于模型(1)的任意解x(t)在E0充分小的臨域內(nèi)，分成兩種情況討論:

(1) 如果I1(0)=E1(0)=I2(0)=E2(0)=0，則I1(0)=E1(0)=I2(0)=E2(0)≡0.模型(1)表示當(dāng)t→-∞時，(Si(t),Ri(t)),i=1,2遠(yuǎn)離P0.

(2) 如果E1(0),I1(0)>0或E2(0),I2(0)>0,則對于任意的t>0，E1(t),I1(t)≥0或E2(t),I2(t)≥0.當(dāng)x(t)充分接近P0時，對于模型(1)存在一個ρ，使得

(5)

其中：a11=-M2-ρ,a12=β1S1-ρ,a14=β′1S1-ρ,a21=σ1-ρ,a22=-M3-ρ,a32=β′2S2-ρ,a33=-M6-ρ,a34=β2S2-ρ,a43=σ2-ρ,a44=-M7-ρ.

當(dāng)R0>1時,s(M)>0，模型(5)的最大特征值是正的,這個模型的線性近似系統(tǒng)為

因此當(dāng)t→∞時,(x1(t),y1(t),x2(t),y2(t))→(∞,∞,∞,∞).根據(jù)比較原則[10]，(E1(t),I1(t),E2(t),I2(t))→(∞,∞,∞,∞).由于P0關(guān)于模型(2)是全局漸近穩(wěn)定的，顯然P0是Ω上的唯一的平衡點(diǎn)，得到P0在X上是個孤立的點(diǎn).Ω上的每條軌線收斂于P0，則P0是Ω上的非循環(huán)覆蓋.根據(jù)Freedman一致持續(xù)準(zhǔn)則[11]，當(dāng)R0>1時，得到模型(1)是一致持續(xù)的.

4 參數(shù)估計(jì)及數(shù)值模擬

由于我國還沒有建立狂犬病學(xué)檢測數(shù)據(jù)庫,因此模型中的一些參數(shù)只能根據(jù)一些文獻(xiàn)及報道進(jìn)行估計(jì).狂犬病的真實(shí)數(shù)據(jù)來自我國公共衛(wèi)生科學(xué)數(shù)據(jù)中心、國家衛(wèi)生健康委員會公報，其他具體參數(shù)見表1.

表1 數(shù)值模擬中用到的參數(shù)值

利用遺傳算法擬合我國1996-2015年狂犬病染病數(shù)據(jù),見圖3.各個量的初值分別為

S1(0)=2×106,E1(0)=7×104,I1(0)=2×104,R1(0)=1×105,Ih(0)=158,Rh(0)=2×105，

S2(0)=3×107,E2(0)=2×105,I2(0)=5×104,R2(0)=5×106,Sh(0)=1.29×109,Eh(0)=400.

染病人數(shù)的變化趨勢見圖4.從模擬結(jié)果可以觀察到染病人數(shù)在10年左右達(dá)到一個峰值,峰值的大小在擬合過程中與實(shí)際稍有偏差,之后染病人數(shù)Ih開始逐年下降.在當(dāng)前控制策略下,可以發(fā)現(xiàn)染病人數(shù)Ih會持續(xù)減少,狂犬病的染病人數(shù)依然處于下降趨勢，大約在10年左右趨近于一種平穩(wěn)的狀態(tài),保持在500人左右的水平.根據(jù)圖像擬合,可以得到相關(guān)參數(shù)的大小.根據(jù)參數(shù)的值,計(jì)算得到此狀態(tài)下的基本再生數(shù)R0≈1.075.

圖3 真實(shí)數(shù)據(jù)與擬合圖像 圖4 染病人數(shù)50年的走勢

首先考慮交叉感染對基本再生數(shù)和染病人數(shù)的影響，如圖5(a)所示.避免家犬與野犬之間的交叉感染可以降低基本再生數(shù)R0的大小，如果家犬與野犬的接觸率為零，看到R0可以降到1以下，這對狂犬病的控制尤為重要.圖5(b)為交叉感染對染病人數(shù)走勢的影響，可以看出避免家犬與野犬交叉感染能有效降低染病人數(shù).

圖5 R0及Ih關(guān)于β′1和β′2的圖像

下面考慮家犬和野犬對基本再生數(shù)R0的影響.控制野犬的模擬結(jié)果見圖6.

圖6 R0及Ih關(guān)于控制野犬相關(guān)參數(shù)的圖像

從圖6可以看出，對于野犬而言增大捕殺率和減少野犬的出生數(shù)量可以使R0降到1以下，對野犬進(jìn)行免疫處理雖然對R0的降低有一定的作用，但并不能使R0降到1以下.圖6(d)是對野犬實(shí)行雙重控制的效果，可以看到加大對野犬的管理力度對控制狂犬病的發(fā)生有著重要影響.在我國，家犬的數(shù)量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于野犬的數(shù)量，重點(diǎn)要對家犬采取控制措施，結(jié)果見圖7.由圖7可知，控制家犬的出生數(shù)量和增大家犬的免疫率都可以使基本再生數(shù)R0降到1以下，但由于我國對犬只的需求量巨大，很難控制家犬的出生數(shù)量，因此增大家犬的免疫率是行之有效的控制措施.

圖7 R0關(guān)于控制家犬相關(guān)參數(shù)的圖像

5 結(jié)束語

鑒于狂犬病傳播問題的嚴(yán)重性,建立數(shù)學(xué)模型來研究控制狂犬病的有效策略.通過擬合中國近20年來狂犬病患者的數(shù)據(jù),找出野犬、家犬、人之間在傳播疾病過程中最適合的接觸率,從而得到基本再生數(shù)R0≈1.075.從對基本再生數(shù)的影響分析中得出控制狂犬病的策略：首先應(yīng)該做好對家犬的管理，避免家犬與野犬之間的交叉感染；應(yīng)加大野犬捕殺力度，在一些特殊保護(hù)的地區(qū)可以采取絕育的措施來控制野犬的出生數(shù)量；對于家犬而言，由于人類對犬只的需求量巨大，控制其出生數(shù)量可能存在一定的困難，但是對其進(jìn)行免疫接種是行之有效的控制策略.我國野犬、家犬的數(shù)量很大，免疫率低，并缺乏有效應(yīng)對犬類撕咬后的預(yù)防措施,這些都對狂犬病的控制有著不利的影響.在這種情況下，關(guān)鍵是要做好犬的管理和免疫，使得對家犬和野犬的控制策略得以實(shí)施，把我國狂犬病的控制水平提升到一個新的高度.盡管該模型為了便于分析忽略了一些隨機(jī)的因素,但是通過模擬也發(fā)現(xiàn)了綜合控制策略對控制狂犬病傳播的重要作用,為我國狂犬病傳播的控制提供了理論支持.