涂層可降解藥物支架短期雙抗治療及相關(guān)疾病的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

惠 文，李艷君

(1.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100069；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110004)

藥物洗脫支架(DES)作為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的主要手段，已被廣泛應(yīng)用于冠心病的治療。冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)(PCI)后使用阿司匹林和血小板抑制劑(P2Y12)進(jìn)行雙重抗血小板治療(DAPT)，用以降低術(shù)后支架內(nèi)血栓形成帶來的心血管事件發(fā)生率。雖然PCI術(shù)后應(yīng)用DAPT提高了手術(shù)的安全性，但植入DES的患者DAPT應(yīng)用時(shí)間與出血增加顯著相關(guān)。研究結(jié)果顯示最常見的出血類型是消化道出血、顱內(nèi)出血以及手術(shù)相關(guān)出血[1]。

目前，許多試驗(yàn)正在研究縮短DAPT方案的使用時(shí)間對(duì)支架血栓、出血及缺血事件的影響。目前的指南建議，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)合并DES的患者至少使用6～12個(gè)月的DAPT[2]。歐洲心臟病學(xué)會(huì)推薦在高危出血患者(PRECISE-DAPT評(píng)分≥25)接受PCI治療的穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病中使用3個(gè)月的DAPT[3]。盡管如此，關(guān)于減少DAPT治療時(shí)間的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和益處的前瞻性數(shù)據(jù)依然有限，相關(guān)研究也更多的是從臨床研究角度出發(fā)。

傳統(tǒng)DES聚合物涂層在藥物釋放完畢后，仍然留在支架表面，而聚合物涂層的長(zhǎng)期存在可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，延遲血管內(nèi)皮愈合，增加諸如新生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、支架內(nèi)血栓等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[4]。SYNERGY支架系統(tǒng)是目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)上市的涂層可降解藥物洗脫冠脈支架，具有更薄的支架平臺(tái)，可以更好的促進(jìn)血管內(nèi)膜的愈合。SYNERGY支架采用聚合物涂層同步降解技術(shù)，依維莫司藥物可以在3個(gè)月洗脫完畢后，完成聚合物涂層的同步完全降解(術(shù)后4～6個(gè)月)。早期研究結(jié)果顯示SYNERGY支架5年的血栓發(fā)生率非常低(0.7%)，其安全性與有效性已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外多個(gè)臨床研究中得到充分驗(yàn)證[5-7]。良好的支架平臺(tái)使SYNERGY 支架縮短DAPT的應(yīng)用時(shí)間成為可能。本研究將以臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，探究SYNERGY 支架縮短DAPT應(yīng)用時(shí)間的可行性，同時(shí)從成本的角度，分析減少DAPT治療時(shí)間能夠節(jié)省的社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本。

1 資料來源與方法

1.1 研究角度

基于SYNERGY支架縮短DAPT治療時(shí)間，從而減少使用的藥物成本，以及減少藥物使用降低出血事件避免的直接疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，進(jìn)行研究與分析。

1.2 數(shù)據(jù)來源

本研究的數(shù)據(jù)主要源于兩部分：臨床研究EVOLVE Short DAPT(2019年9月26日，2019美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議全網(wǎng)公開數(shù)據(jù))和相關(guān)文獻(xiàn)。

EVOLVE Short DAPT研究是一個(gè)前瞻性多中心單臂研究，充分考慮了地區(qū)差異并遵循了多中心原則，樣本數(shù)據(jù)來自于全球110家醫(yī)療機(jī)構(gòu)。目的是為了明確出血高?；颊邞?yīng)用SYNERGY支架PCI術(shù)后應(yīng)用3個(gè)月DAPT的安全性和有效性。試驗(yàn)組前3個(gè)月采取雙抗治療(阿司匹林+氯吡格雷)，之后采用阿司匹林單藥并在15個(gè)月進(jìn)行隨訪。

其中出血高?；颊叨x為：年齡≥75歲且DAPT治療3月及以上出血風(fēng)險(xiǎn)大于獲益，長(zhǎng)期或終身抗凝治療，大出血史、卒中史、腎功不全或腎衰，血小板≤100,000/μL。主要排除標(biāo)準(zhǔn)為：左主干病變，開口病變，病變≥3處，CTO病變，支架內(nèi)在狹窄，STEMI或者NSTEMI患者。主要研究聯(lián)合終點(diǎn)為：死亡、心梗、ARC 確定或可能的支架內(nèi)血栓(3～15 月內(nèi))。次要終點(diǎn)包括3～15月內(nèi)的 BARC 2/3/5 出血(患者應(yīng)用長(zhǎng)期口服抗凝藥物)。

2 研究結(jié)果

2.1 樣本情況

樣本人群的臨床特點(diǎn)，見表1。

表1 樣本人群主要臨床特點(diǎn)及占比(n=1487，%)

2.2 臨床效果

SYNERGY單組基線資料顯示，符合納入研究標(biāo)準(zhǔn)患者共計(jì)1487例，試驗(yàn)3～6個(gè)月后，94%患者應(yīng)用阿司匹林單藥。平均年齡(75±8.5)歲，34% 女性，69.4%患者植入一個(gè)SYNERGY 支架，病變長(zhǎng)度平均為(17.2±9.5)mm。不良事件發(fā)生率結(jié)果顯示，3～15個(gè)月死亡/心肌梗死發(fā)生率為5.8%，心因性死亡2.1%，非心因性死亡1.9%，心梗1.9%，支架內(nèi)血栓0.3%，卒中1.4%，BARC2/3/5級(jí)出血6.26%。

將終點(diǎn)事件和PE-PROVE，PE+PAS，HCRI DAPT臨床研究進(jìn)行傾向性匹配分析，共匹配出1493名出血高風(fēng)險(xiǎn)且進(jìn)行了12個(gè)月DAPT治療的患者。與歷史對(duì)照組比較，主要終點(diǎn)(死亡/心梗)的比較見表2；次要終點(diǎn)出血風(fēng)險(xiǎn)未見明顯差異(優(yōu)效性檢驗(yàn)P=0.98)；次要終點(diǎn)確定的或可能的支架內(nèi)血栓發(fā)生率極低，僅為0.3%，低于設(shè)定目標(biāo)值1%。

表2 主要終點(diǎn)(死亡/心梗)比較

以上研究結(jié)論表明，在高出血風(fēng)險(xiǎn)冠心病患者中，接受SYNERGY支架治療后給予3個(gè)月DAPT治療是安全和有效的。

2.3 相關(guān)直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)分析

EVOLVE Short DAPT是將終點(diǎn)事件和PE-PROVE，PE+PAS，HCRI DAPT臨床研究的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行傾向性匹配分析，根據(jù)原始實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)無法得到SYNERGY與其他支架成本的比較信息。從現(xiàn)行各省中標(biāo)價(jià)格上看，其他支架(DES)對(duì)比SYNERGY價(jià)格有高有低。故在此假設(shè)兩組支架成本相同。另外，PCI手術(shù)成本及其他的費(fèi)用一般并不會(huì)因?yàn)檫x用不同支架而具有明顯差異性，所以也假設(shè)相同。

2.3.1 急性心肌梗塞的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

2018年中國(guó)大陸地區(qū)冠心病PCI數(shù)據(jù)顯示，2018年全年冠心病介入例數(shù)為915,256例，另外，2018年急性心肌梗塞單次醫(yī)療費(fèi)用為28,889.2元[12]，以此計(jì)算2018年急性心肌梗塞的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為264.51億元。

2.3.2 抗血小板治療成本

《2016中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南解讀》建議[9]，PCI術(shù)后應(yīng)維持6～12個(gè)月的抗血小板治療。根據(jù)EVOLVE Short DAPT研究結(jié)論，SYNERGY支架可將抗血小板治療的時(shí)間縮短至3個(gè)月，同時(shí)不增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，由此可帶來抗血小板藥物治療成本的減少。目前國(guó)內(nèi)抗血小板治療的DAPT最常用的藥品是阿司匹林和氯吡格雷(波立維)。波立維的推薦劑量是每天75mg，合用阿司匹林75mg～325mg/d，由于服用較高劑量的阿司匹林伴隨有較高的出血性危險(xiǎn)，故推薦阿司匹林的劑量不應(yīng)超過100mg。根據(jù)相關(guān)藥品零售價(jià)格、DAPT治療時(shí)間及PCI人群數(shù)量計(jì)算所需的抗血小板治療成本，見表3。

以2019年P(guān)CI預(yù)計(jì)例數(shù)為基礎(chǔ)做推算，相比于12個(gè)月的DAPT治療方案，當(dāng)有30%PCI手術(shù)患者采用SYNERGY支架并接受3個(gè)月的DAPT治療時(shí)，藥物使用減少成本為2.47億元，60%的患者使用時(shí)會(huì)減少成本4.94億元，90%使用時(shí)，將會(huì)減少7.41億元。

表3 抗血小板治療成本

2.3.3 出血事件的單、雙抗比較

植入DES的患者DAPT治療時(shí)間與出血增加顯著相關(guān)，CHARISMA關(guān)于出血風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果顯示，最常見的出血類型是消化道出血、顱內(nèi)出血以及手術(shù)相關(guān)出血。雙抗出血風(fēng)險(xiǎn)更高，且這種風(fēng)險(xiǎn)以前12個(gè)月更甚[1]。雙抗組(阿司匹林+氯吡格雷)嚴(yán)重出血發(fā)生率在1.7%，而單抗組(阿司匹林)為1.3%(P=0.087)，二者中度出血率分別為2.1%vs1.3%(P<0.001)。在用藥前12個(gè)月，雙抗組中重度出血風(fēng)險(xiǎn)明顯超過單抗2.0%vs1.1%，(P=0.001)，如第一年無中重度出血，其后兩者出血風(fēng)險(xiǎn)相似且趨于穩(wěn)定[1]。針對(duì)雙抗與單抗主要出血發(fā)生率，根據(jù)Yasuo Takahashi等人研究結(jié)果，見表4[10]。

表4 雙抗與單抗主要出血事件發(fā)生率比較

2.3.4 出血事件的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

使用SYNERGY支架可以提供3個(gè)月的DAPT治療方案，能夠降低長(zhǎng)期DAPT治療導(dǎo)致的出血事件發(fā)生率，從而減少出血事件并節(jié)省醫(yī)療成本，特別是消化道出血及顱內(nèi)出血。消化道出血通常分為上消化道出血和下消化道出血，臨床實(shí)踐中上消化道出血約占70%[11]。

根據(jù)Yasuo Takahashi研究關(guān)于腦出血和消化道出血的發(fā)病率(急性上消化道出血按70%估算)和主要出血事件的平均治療費(fèi)用，其中發(fā)生腦出血和急性上消化道出血的單次醫(yī)療費(fèi)用來自于2019年衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒[12]。以2019年P(guān)CI預(yù)計(jì)例數(shù)為基礎(chǔ)做推算，腦出血的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為2.11億元，急性上消化道出血為1.48億元，見表5。

表5 腦出血和上消化道出血的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

3 討論

EVOLVE Short DAPT的研究人群是高出血風(fēng)險(xiǎn)的冠心病患者，采用新型DES治療，可將DAPT縮短至3個(gè)月，且安全性很高，主要得益于SYNERGY支架的優(yōu)化組合設(shè)計(jì)，包括超薄的支架梁和快速降解的聚合物涂層等。本研究在做相關(guān)分析及推論時(shí)，對(duì)病患人群做了進(jìn)一步延伸，在測(cè)算減少藥物使用成本時(shí)，假設(shè)30%～90%的PCI患者分別采用了3個(gè)月DAPT治療，不僅限于高出血風(fēng)險(xiǎn)的冠心病患者，這種假設(shè)的合理性還有待于真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行佐證。

另外，EVOLVE Short DAPT并不是隨機(jī)對(duì)照研究，證據(jù)等級(jí)稍弱。將終點(diǎn)事件和PE-PROVE，PE+PAS，HCRI DAPT等研究進(jìn)行傾向性匹配分析時(shí)，兩組患者的基線特征難免會(huì)有差異，會(huì)存在一定的系統(tǒng)性誤差。

4 結(jié)論

SYNERGY支架縮短DAPT治療時(shí)間，降低出血事件發(fā)生率，能夠節(jié)約藥物使用成本，并減少因出血事件產(chǎn)生的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有一定的成本經(jīng)濟(jì)性，建議在臨床使用及市場(chǎng)準(zhǔn)入等決策中予以關(guān)注。