育陰養(yǎng)卵方治療腎陰虛證卵巢儲(chǔ)備功能下降的療效觀察

陸海美，李 婧，李衛(wèi)紅，陳慧儂，李衛(wèi)民

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029）

卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指卵巢可募集卵泡數(shù)量減少和卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，可致生育力低下和內(nèi)分泌失調(diào)［1］，臨床多表現(xiàn)為月經(jīng)先期、經(jīng)量少、不孕，進(jìn)一步可發(fā)展為卵巢早衰［2］，可出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀，如月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、潮熱盜汗、煩躁易怒、失眠多夢(mèng)、陰道干澀等。年齡是影響卵巢儲(chǔ)備功能的關(guān)鍵因素，隨著社會(huì)的發(fā)展，婚育年齡的推后及二孩政策的開放，DOR引起的不孕癥患者不斷增加。因此，積極防治DOR，提高卵巢儲(chǔ)備功能，對(duì)于治療女性不孕癥、提高輔助生殖技術(shù)成功率、防治卵巢早衰具有重要的臨床意義。中醫(yī)藥治療DOR具有一定的特色和優(yōu)勢(shì)，取得了較好的臨床療效［1-2］。育陰養(yǎng)卵方為全國(guó)名中醫(yī)陳慧儂教授創(chuàng)立的經(jīng)驗(yàn)方，采用該方治療腎陰虛DOR取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年12月至2016年12月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仁愛分院婦科門診就診并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者60例。按隨機(jī)數(shù)字表分為治療組和對(duì)照組各30例。治療組年齡29～40（33.57±4.94）歲；病程0.5～10（3.44±1.39）年；月經(jīng)失調(diào)患者21例；不孕癥28例，其中原發(fā)性8例，繼發(fā)性20例。對(duì)照組年齡29～40（33.23±3.88）歲；病程1～8（3.86±1.22）年；月經(jīng)失調(diào)23例；不孕癥29例，其中原發(fā)性5例，繼發(fā)性24例。兩組患者在年齡、病程、月經(jīng)情況、不孕情況等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》［3］和《臨床診療指南（婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè)）》［4］的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。擬定：①基礎(chǔ)促卵泡生成激素（FSH）：10 IU/L＜FSH＜25 IU/L。②基礎(chǔ)雌二醇（E2）＞50 pg/ml。③FSH/LH 比值＞3。④竇卵泡數(shù)（AFC）≤5個(gè)。⑤血清抗苗勒氏管激素（AMH）＜8 pmol/L（或1.1 ng/ml）。符合以上任意2項(xiàng)即診斷為DOR。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］有關(guān)內(nèi)容，辨證屬腎陰虛證。主癥：月經(jīng)先期或后期，量少，色紅質(zhì)稠，腰膝酸軟或五心煩熱。次癥：眩暈耳鳴，潮熱盜汗，口燥咽干，失眠多夢(mèng)，齒松發(fā)脫，舌紅，苔少或無苔，脈細(xì)數(shù)。主癥具備2項(xiàng)（腰膝酸軟必備），次癥具備2項(xiàng)以上即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡25～40歲；②符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③中醫(yī)辨證屬于腎陰虛證者；④近3個(gè)月內(nèi)未使用過激素類藥物。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①甲狀腺、垂體、腎上腺皮質(zhì)功能異常等引起內(nèi)分泌疾病者；②生殖器器質(zhì)性病變或子宮、卵巢手術(shù)損傷引起的月經(jīng)不調(diào)者；③合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者及精神病患者；④腫瘤患者，染色體異常等患者；⑤過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；⑥未按規(guī)定用藥，或資料不全等影響療效評(píng)價(jià)者。

1.5 治療方法

1.5.1 治療組 以育陰養(yǎng)卵方治療。處方：黃柏10 g，知母10 g，龜板10 g，熟地黃10 g，山茱萸 10 g，山藥10 g，菟絲子10 g，枸杞子10 g，覆盆子10 g，甘草6 g。中藥由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仁愛分院中藥房提供，采用機(jī)配免煎劑（江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）。每日1劑，200 ml開水沖服，分早、晚2次溫服。月經(jīng)第3 d開始連續(xù)使用21 d，若無月經(jīng)來潮，停藥后7 d繼續(xù)按上述方法服用下一周期，共治療3個(gè)周期。

1.5.2 對(duì)照組 口服坤泰膠囊（藥物組成：熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓，由貴陽新天藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000083，每粒0.5 g），每次4粒，每天3次，飯后半小時(shí)口服，從月經(jīng)第3 d開始服用，連續(xù)服用21 d，若無月經(jīng)來潮，停藥后7 d繼續(xù)按上述方法服用下一周期，共治療3個(gè)周期。

據(jù)介紹，通過對(duì)新定位區(qū)間內(nèi)的基因做精確篩選，研究人員得到26個(gè)可能控制大豆開花時(shí)間的基因，并利用自然群體遺傳變異和表型差異的關(guān)聯(lián)對(duì)其中部分基因進(jìn)行驗(yàn)證，這為重要農(nóng)藝性狀基因的挖掘提供了新思路。專家指出，中國(guó)的Gmax_ZH13基因組的發(fā)表為大豆基礎(chǔ)研究提供了重要資源，為國(guó)產(chǎn)優(yōu)異大豆品種的培育奠定了基礎(chǔ)。

服藥期間兩組患者若妊娠，停服上藥，并根據(jù)情況必要時(shí)予以安胎治療。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分及療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，腎陰虛證癥狀按無、輕、中、重，分別計(jì) 0、1、2、3 分，各項(xiàng)癥狀積分相加之和為總積分。分別在治療前及治療周期結(jié)束后，觀察患者的月經(jīng)、臨床證候變化情況。療效指數(shù)（N）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［5］擬定。治愈：月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量恢復(fù)正常，其他癥狀消失，N≥95%，或不孕癥患者妊娠。顯效：月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量基本恢復(fù)正常，其他癥狀消失或減輕，N≥70%。有效：月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量較治療前改善，其他癥狀減輕，30%≤N≤70%。無效：月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量無改善，N＜30%。總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6.2 卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo) 性激素與AMH分別于治療前后在月經(jīng)周期第2～3 d清晨空腹，抽取靜脈血檢測(cè)。性激素試劑盒采用美國(guó)雅培原裝配試劑盒，批號(hào)73350Q100，采用美國(guó)雅培制藥有限公司的ARCHITECT i2000免疫檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)。AFC于治療前后月經(jīng)周期第2～3 d，嚴(yán)格消毒后經(jīng)陰道超聲檢測(cè)。

1.6.3 妊娠及結(jié)局 觀察治療期間以及停藥后3個(gè)月的妊娠例數(shù)；若妊娠觀察其妊娠結(jié)局（活產(chǎn)、胚胎停育、自然流產(chǎn)等）。

1.6.4 安全性評(píng)價(jià) 分別于治療前后檢測(cè)血、尿、大小便常規(guī)、肝腎功能、心電圖，以及觀察用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較，正態(tài)分布用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組月經(jīng)周期、經(jīng)期、月經(jīng)量變化的情況 見表1。治療前兩組月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量比較差異無顯著性，具有可比性（P＞0.05）；治療后治療組與對(duì)照組比較，月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量方面差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明治療組月經(jīng)周期、經(jīng)期、月經(jīng)量的改善優(yōu)于對(duì)照組。

表1 兩組治療前后月經(jīng)周期、經(jīng)期、月經(jīng)量變化的情況 （例）

2.2 兩組臨床療效比較 見表2。治療組總有效率為86.67%，對(duì)照組總有效率為63.33%，兩組臨床療效比較，有顯著性差異（P＜0.05），治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

表2 兩組臨床療效比較 （例）

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表3。治療組與對(duì)照組治療前中醫(yī)證候積分相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組治療后與治療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療后兩組比較，差異亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明治療組與對(duì)照組均能改善臨床癥狀，但治療組優(yōu)于對(duì)照組。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，x±s）

2.4 兩組治療前后激素及卵巢功能比較 見表4。兩組治療前性激素（FSH，F(xiàn)SH/LH，E2）、AMH水平及AFC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組性激素、AMH水平及AFC較治療前均有改善（P＜0.05），組間比較表明治療組改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血清激素、AMH水平及AFC比較 （x±s）

2.5 兩組妊娠結(jié)局比較 本研究60例患者，51例有生育要求，其中治療組25例，對(duì)照組26例，其妊娠情況見表5。兩組妊娠時(shí)間比較，差異無顯著性（P＞0.05）；兩組總?cè)焉锫时容^，差異無顯著性（P＞0.05），但妊娠成功率比較，差異有顯著性（P＜0.05），治療組優(yōu)于對(duì)照組。

表5 兩組妊娠情況比較（例）

2.6 安全性評(píng)價(jià) 研究過程中兩組未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)。

3 討 論

DOR病因目前尚不完全清楚，隨著生活環(huán)境、工作節(jié)奏等的改變，卵巢儲(chǔ)備功能下降發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)，因此如何有效防治儲(chǔ)備功能下降，是當(dāng)今生殖醫(yī)學(xué)和生殖健康研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一［7］。西醫(yī)治療DOR主要采用雌孕激素替代療法，通過補(bǔ)充外源性雌、孕激素負(fù)反饋抑制FSH釋放，降低血清FSH水平，恢復(fù)卵泡生殖功能，但難以改善卵子質(zhì)量，而且用藥有潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)藥治療DOR有一定優(yōu)勢(shì)和良好療效。坤泰膠囊具有滋陰清熱、安神除煩的功效，用于卵巢儲(chǔ)備功能下降有確切療效［8］，因此，我們采用坤泰膠囊治療作對(duì)照。坤泰膠囊是國(guó)內(nèi)首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療卵巢功能衰退相關(guān)病癥的中成藥［9］。

全國(guó)名中醫(yī)陳慧儂教授根據(jù)DOR月經(jīng)先期、量少、不孕，漸發(fā)展為月經(jīng)稀發(fā)、五心煩熱、失眠多夢(mèng)、舌紅苔少、脈細(xì)等臨床表現(xiàn)，認(rèn)為本病的關(guān)鍵病機(jī)是腎陰虧虛。腎藏精主生殖，女子的卵巢功能與腎密切相關(guān)。《素問·上古天真論》云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)，二七，天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！备鶕?jù)女子的生理特點(diǎn)，經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳皆以血為用，容易耗傷陰血，導(dǎo)致陰血虧虛。DOR患者多因先天腎精不足，或房勞多產(chǎn)，損傷腎精；或七情過極，郁而化火，火熱灼傷陰精；或嗜食辛辣香燥之品，灼傷陰液；或長(zhǎng)期熬夜，暗耗陰精；或手術(shù)損傷腎氣，導(dǎo)致腎精匱乏，則天癸不充，沖任氣血虧虛，繼而胞宮、胞脈失養(yǎng)，直至血枯月經(jīng)量少、稀發(fā)甚至經(jīng)閉。此即《醫(yī)學(xué)正傳》所云：“月水全賴腎水施化，腎水既乏則精水日以干涸?！盌OR表現(xiàn)為卵泡數(shù)量減少和質(zhì)量下降，卵泡的主要組成部分為卵泡液，靠有形之腎陰精血和癸水化生以及滋養(yǎng)發(fā)育成熟。腎精的充盛影響著“天癸”的充盛與衰竭，具體表現(xiàn)為月經(jīng)的來潮與絕經(jīng)，以及生殖能力的開始與喪失，腎精是影響卵巢儲(chǔ)備功能的關(guān)鍵因素。腎陰虧虛，則天癸不充，沖任氣血虧少，經(jīng)血無以化生，經(jīng)水漸衰，而出現(xiàn)月經(jīng)量少、稀發(fā)、閉經(jīng)；腎陰虧虛，不能攝精成孕故出現(xiàn)不孕；腎陰虧虛，陰虛則生內(nèi)熱，熱破血妄行則出現(xiàn)月經(jīng)先期；虛火灼傷陰液則見咽干口渴；上擾心神出現(xiàn)五心煩熱，失眠健忘，潮熱盜汗或骨蒸發(fā)熱，舌紅少苔、脈細(xì)數(shù)等癥。

陳慧儂教授根據(jù)中醫(yī)的“腎藏精，主生殖”“女子陰常不足”等理論，以及多年的臨床經(jīng)驗(yàn)創(chuàng)制育陰養(yǎng)卵方［10］，方中熟地黃、龜板補(bǔ)腎滋陰，陰復(fù)則火自降，即“壯水之主，以制陽光”；黃柏、知母苦寒，清虛熱瀉相火，虛火降則陰液可保；菟絲子、山茱萸、枸杞子、覆盆子滋補(bǔ)肝腎，山藥健脾益氣，甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏補(bǔ)腎填精、清熱養(yǎng)陰之功效，使得腎精充盛，沖任氣血充盈，則經(jīng)調(diào)子嗣，臨證運(yùn)用屢見奇效。

本研究結(jié)果表明，育陰養(yǎng)卵方可明顯改善DOR患者月經(jīng)周期、經(jīng)量方面的異常，調(diào)節(jié)性激素和AMH水平，改善內(nèi)分泌功能，增加卵巢竇卵泡數(shù)，從而提高卵巢的儲(chǔ)備功能和卵子的質(zhì)量，且其療效明顯優(yōu)于坤泰膠囊，暫未觀察到有明顯的毒副作用，值得進(jìn)一步研究。

（本文根據(jù)陸海美碩士學(xué)位論文整理）