絡(luò)病理論指導(dǎo)下應(yīng)用益氣活血通絡(luò)方治療慢性萎縮性胃炎臨床觀察

徐佳燕，郭金偉，沈賢敏，龔 誠，惲海峰，梁國強(qiáng)，王 睿，章一凡，葛惠男

（蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215009）

慢性萎縮性胃炎系指胃黏膜上皮遭受反復(fù)損害導(dǎo)致固有腺體的減少，伴或不伴腸腺化生和（或）假幽門腺化生的一種慢性胃部疾病［1-4］。該病是消化系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，WHO將慢性萎縮性胃炎列為胃癌的癌前病變，本病給患者家庭及社會帶來了沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。益氣活血通絡(luò)方是由吳門名中醫(yī)葛惠男教授在吳門醫(yī)派絡(luò)病理論指導(dǎo)下創(chuàng)立，并在多年臨床治療脾胃病經(jīng)驗總結(jié)的基礎(chǔ)上完善而成，臨床中用于治療慢性萎縮性胃炎療效較好，但其具體作用機(jī)制尚不明確。故本研究組通過觀察益氣活血通絡(luò)方對慢性萎縮性胃炎患者中醫(yī)證候、胃鏡、病理組織學(xué)檢查、血漿內(nèi)皮素、血清胃蛋白酶原的影響，評價其臨床療效，探討益氣活血通絡(luò)方治療慢性萎縮性胃炎的作用機(jī)理，這有助于預(yù)防慢性萎縮性胃炎進(jìn)一步發(fā)展甚至癌變可能，為益氣活血通絡(luò)方的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)，為慢性萎縮性胃炎的臨床治療方藥及研究提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年4月至2019年1月蘇州市中醫(yī)醫(yī)院脾胃科（消化內(nèi)科）及相關(guān)科室住院及門診診治的慢性萎縮性胃炎患者66例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組。治療組33例，脫落1例，完成觀察病例32例；對照組33例，脫落3例，完成觀察病例30例。共62例慢性萎縮性胃炎患者進(jìn)入最后的統(tǒng)計分析。治療組男15例、女17例，年齡38～66（53.16±5.97）歲，病程2～120個月，中位數(shù)16.5個月；對照組男18例、女12例，年齡31～70（53.03±11.64）歲，病程3～144個月，中位數(shù)21個月。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會于2017年更新的《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》中“慢性萎縮性胃炎”的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，電子胃鏡下表現(xiàn)為胃黏膜紅白相間，以白為主，皺襞變平甚至消失，黏膜血管顯露；黏膜顆?；蚪Y(jié)節(jié)狀等。病理組織學(xué)檢查提示胃黏膜存在固有腺體萎縮或腸化。

1.3 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會于2010年制定的《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見》［6］中慢性萎縮性胃炎脾胃虛弱合胃絡(luò)瘀血證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：胃脘脹滿或隱痛，喜溫喜按，空腹痛甚，得食痛緩，倦怠乏力，神疲懶言，畏寒肢冷，大便溏薄，舌體胖，邊有齒痕，苔薄白，脈沉細(xì)或遲；同時兼有舌質(zhì)紫暗，或夾有瘀斑、瘀點等血瘀征象。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病理組織學(xué)檢查提示胃黏膜有高級別上皮內(nèi)瘤變者或疑有惡變者；②幽門螺桿菌陽性者（快速尿素酶試驗）；③年齡20周歲以下或75周歲以上者；④合并嚴(yán)重的心腦血管系統(tǒng)疾病、精神疾病者；⑤妊娠和哺乳期患者；⑥有胃部手術(shù)史的患者；⑦有食物、藥物過敏史的患者；⑧正在參加其他臨床試驗者；⑨不遵守醫(yī)囑，依從性差的患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①受試者依從性差或未按試驗規(guī)定服藥；②受試者出現(xiàn)并發(fā)癥、藥物過敏等不良事件，不宜繼續(xù)接受試驗；③受試者在服用藥物及隨訪過程中違背試驗方案規(guī)定，如自行違規(guī)服用非規(guī)定范圍內(nèi)藥物；④受試者自行退出試驗。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 予胃復(fù)春片（杭州胡慶余堂生產(chǎn)，批號：1706682。組成：紅參、香茶菜、枳殼），每次4片，每天3次，飯前半小時服用，3個月為1個療程，共治療1個療程。

1.6.2 治療組 予益氣活血通絡(luò)方（炙黃芪30 g、桂枝10 g、炒白芍20 g、生蒲黃10 g、五靈脂10 g、制乳香3 g、醋延胡索20 g、鐵樹葉30 g、海螵蛸30 g、?蟲10 g、制地龍20 g、炙甘草6 g）加減治療。伴有腸化、異型增生者，加莪術(shù)、刺猬皮、白花蛇舌草、半邊蓮、藤梨根、菝葜、石英等；嘈雜、燒心、反酸者，加煅瓦楞、浙貝母；呃逆噯氣者，加柿蒂、丁香、旋覆花；痞滿明顯者，加蘇梗、柴胡、枳殼、香櫞皮；便秘者，加瓜蔞仁、火麻仁、枳實、檳榔；傷食者，加神曲、炒麥芽、炒萊菔子；脾虛便溏者，加炒白術(shù)、茯苓、炮姜炭；口黏，脾胃濕盛者，加炒蒼術(shù)、藿香、佩蘭、厚樸、白蔻仁。中藥飲片由蘇州市中醫(yī)醫(yī)院藥房提供，煎藥方法：第1煎加水400 ml，浸泡1 h，煎30 min，取汁200 ml；第2煎加水400 ml，取汁200 ml，分早晚2次飯后半小時溫服，3個月為1個療程，共治療1個療程。

1.7 觀察指標(biāo)和方法 觀察兩組治療前后的中醫(yī)證候積分、胃鏡積分、病理組織學(xué)檢查積分以及血漿內(nèi)皮素、血清胃蛋白酶原水平的變化情況。①中醫(yī)證候積分。參照《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見》［6］，將脾胃虛弱、胃絡(luò)瘀血證的中醫(yī)癥狀（胃脘脹滿或隱痛、喜溫喜按、倦怠乏力、畏寒肢冷、大便溏薄等）按程度及頻率分為無、輕、中、重4級，主癥分別記0、2、4、6分，次癥則分別記0、1、2、3分。②胃鏡積分。參照《中國慢性胃炎共識意見》［7］，將慢性萎縮性胃炎的胃黏膜主要病變（黏膜花斑、血管顯露、黏膜粗糙、顆粒及結(jié)節(jié)）按嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重4級，分別記0、2、4、6分，次要病變（黏膜糜爛、黏膜內(nèi)出血、膽汁反流、黏膜紅斑）無記0分、有記1分。③病理組織學(xué)積分。根據(jù)《中國慢性胃炎共識意見》［7］將慢性萎縮性胃炎的病理主要病變（萎縮、腸化、異型增生）及活動性炎癥，按嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重4級，主要病變分別記0、2、4、6分，活動性炎癥分別記0、1、2、3分。④血漿內(nèi)皮素（ET）采用γ-放射免疫分析技術(shù)檢測，所用試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供，嚴(yán)格按照試劑盒的標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行操作。⑤血清胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ（PGⅠ、PGⅡ），以雙抗體夾心法的酶學(xué)免疫分析技術(shù)檢測，所用試劑盒由芬蘭Biohit公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒的標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行操作，最終計算PGⅠ/Ⅱ。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］：證候積分減少率=（治療前證候積分-治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。臨床痊愈：中醫(yī)主要臨床癥狀、體征完全消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)主要臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分減少＜95%。有效：中醫(yī)主要臨床癥狀、體征均有改善，30%≤證候積分減少＜70%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。

1.8.2 臨床總療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2011年天津）》［9］擬定。臨床痊愈：臨床主要癥狀、體征消失，次要癥狀、體征基本消失或消失；胃鏡復(fù)查胃黏膜慢性炎癥明顯好轉(zhuǎn)，達(dá)輕度，病理組織學(xué)檢查腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生恢復(fù)正?；蛳?，ET、PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ明顯好轉(zhuǎn)或基本恢復(fù)正常。顯效：臨床主要癥狀、體征消失，次要癥狀、體征基本消失，胃鏡復(fù)查胃黏膜慢性炎癥明顯好轉(zhuǎn)，病理組織學(xué)檢查腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生明顯減輕，ET、PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ明顯好轉(zhuǎn)。有效：臨床主要癥狀、體征減輕，胃鏡復(fù)查胃黏膜病變范圍縮小1/2以上，慢性炎癥有所減輕，病理組織學(xué)檢查腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生減輕，ET、PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ較前有改善。無效：未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)或加重。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Excel對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入、核實、校對、鎖定，采用SPSS21.0分析軟件進(jìn)行分析。計量資料若符合正態(tài)分布和方差齊性，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）進(jìn)行統(tǒng)計描述；若不符合正態(tài)分布與方差齊性的計量資料，組內(nèi)比較采用配對樣本的Wilcoxon秩和檢驗，組間比較行Mann-Whitney U檢驗；等級資料亦采用非參數(shù)檢驗；構(gòu)成比資料的比較采用卡方檢驗。所有統(tǒng)計過程設(shè)定P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床總療效比較 治療組總有效率為68.8%，對照組總有效率為43.3%，治療組臨床總療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組中醫(yī)證候療效比較 證候治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、胃鏡積分、胃黏膜病理積分比較 兩組治療后中醫(yī)證候積分、胃鏡積分、胃黏膜病理積分均較治療前改善（P＜0.05），且治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療后胃黏膜萎縮情況比較 治療后治療組胃黏膜萎縮改善情況優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組治療后胃黏膜腸化情況比較 治療后兩組胃黏膜腸化情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

2.6 兩組治療后胃黏膜異型增生情況比較 兩組治療后胃黏膜異型增生差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

2.7 兩組治療前后ET、PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ比較 兩組治療前后ET水平比較有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），PGⅠ水平、PGⅠ/Ⅱ比較無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療后比較，ET水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），PGⅠ水平、PGⅠ/Ⅱ差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表7。

表1 兩組臨床總療效比較 （例）

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較 （例）

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、胃鏡積分、胃黏膜病理積分比較 （分，x±s）

表4 兩組治療后胃黏膜萎縮情況比較 （例）

表5 兩組治療后胃黏膜腸化情況比較 （例）

表6 兩組治療后胃黏膜異型增生情況比較 （例）

表7 兩組治療前后ET、PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ比較 ［m（P25，P75）］

3 討 論

脾合營氣，胃合衛(wèi)氣，脾胃健，則營衛(wèi)足，外邪不易入，故葛惠男教授認(rèn)為慢性萎縮性胃炎的發(fā)病之本為脾胃虛弱，因此治療首先要顧護(hù)脾胃正氣，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，正如李東垣之所云“善治者，惟在調(diào)和脾胃”［10］?！瓣柮魑附j(luò)氣血皆多”是脾胃易致絡(luò)病的主要原因，葉天士首次提出了“絡(luò)病”這一病名［11］，強(qiáng)調(diào)“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”“經(jīng)年宿病，病必在絡(luò)”，提示了疾病由淺入深、由氣及血的演變規(guī)律，使中醫(yī)學(xué)對疾病機(jī)理的認(rèn)識發(fā)展到了微觀角度?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為胃黏膜血流量減少、微循環(huán)灌注差，從而導(dǎo)致慢性萎縮性胃炎，這與中醫(yī)瘀血痰凝具有相關(guān)性，胃癌所公認(rèn)的發(fā)展模式“正常胃黏膜-淺表性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生（中重度）-胃癌”與葉天士“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”學(xué)說［12］也有異曲同工之妙，因此脈絡(luò)血瘀是本病進(jìn)展或轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵。葛惠男教授秉承吳門醫(yī)派學(xué)術(shù)思想，善用葉天士絡(luò)病學(xué)說治療慢性萎縮性胃炎，若入絡(luò)淺、絡(luò)病輕，以辛香通絡(luò)法為主；若入絡(luò)深、絡(luò)病重，當(dāng)以化瘀通絡(luò)法為主；若絡(luò)病重且久，絡(luò)中瘀著、痰凝不去，則需以蟲蟻搜絡(luò)法，三者更可同時應(yīng)用，使得氣血行而絡(luò)脈通［13］。

益氣活血通絡(luò)方以炙黃芪補(bǔ)益脾胃，甘溫益氣生血，增強(qiáng)益氣建中之力；桂枝辛甘溫?zé)?，溫通?jīng)脈、助陽化氣；白芍養(yǎng)血補(bǔ)血、緩急止痛，合桂枝和營衛(wèi)而調(diào)陰陽；五靈脂、生蒲黃活血散瘀，通絡(luò)止痛，二藥相合活血兼以調(diào)氣，氣血兼顧；地龍通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀，?蟲益氣逐瘀消積、通經(jīng)止痛，兩藥相配，加強(qiáng)通經(jīng)達(dá)絡(luò)、活血化瘀止痛之功效；鐵樹葉、延胡索加強(qiáng)活血行氣止痛作用；制乳香活血止痛效果頗佳，并有消腫止痛、去腐生肌之效；海螵蛸制酸和胃止痛；炙甘草甘溫益氣健脾，合桂枝辛甘化陽，合芍藥酸甘化陰，又能緩急止痛，調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏健脾益氣、活血通絡(luò)之功。本研究所使用的對照藥物胃復(fù)春片具有健脾益氣、活血解毒之效，適用于脾胃虛弱、胃絡(luò)瘀血型慢性萎縮性胃炎，大量臨床實踐證實胃復(fù)春片能起到改善胃黏膜萎縮程度，減輕胃黏膜炎癥，并逆轉(zhuǎn)胃癌前病變，對慢性萎縮性胃炎胃黏膜中、重度異型增生及腸上皮化生的病理組織學(xué)變化均有逆轉(zhuǎn)的作用［14］。

本研究提示治療組臨床療效優(yōu)于對照組，在改善中醫(yī)癥狀、胃鏡及病理尤其是胃黏膜萎縮情況，降低血漿內(nèi)皮素水平等方面均優(yōu)于對照組，其機(jī)制可能與益氣活血通絡(luò)方改善胃黏膜血流量，促進(jìn)胃固有腺體增加有關(guān)，體現(xiàn)了中醫(yī)治療慢性萎縮性胃炎的優(yōu)勢。然而本研究提示益氣活血通絡(luò)方對胃蛋白酶原水平?jīng)]有改善，可能是患者治療時間不足，胃腺體雖有組織學(xué)變化，但功能還沒有得以恢復(fù)；對胃黏膜腸化和異型增生沒有改善，這可能與治療時間不足或活血通絡(luò)藥劑量不足有關(guān)，但腸化和異型增生本身就是胃腺體形態(tài)學(xué)改變，臨床不易逆轉(zhuǎn)，值得臨床進(jìn)一步探討和研究。

本研究表明，葛惠男基于吳門醫(yī)派絡(luò)病理論的臨床經(jīng)驗方——益氣活血通絡(luò)方對脾胃虛弱合胃絡(luò)瘀血型慢性萎縮性胃炎有顯著的臨床療效，對中醫(yī)證候、胃鏡及病理組織學(xué)情況、血漿內(nèi)皮素均有明顯改善作用。其機(jī)制可能與改善胃黏膜血流量、促進(jìn)胃固有腺體增加有關(guān)。