回顧性分析加減四君子湯對Ⅱ期直腸癌患者PNI和NLR的影響

陳 輝，孫 鋒，孫寒靜，黃 勇

（1.廣州市紅十字會醫(yī)院，廣東 廣州 510220；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

直腸癌（rectum cancer，RC）是世界上發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一［1］。直腸癌患者的生存狀況與營養(yǎng)免疫狀況、全身炎癥反應有密切關系［2-4］。預后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）是評估營養(yǎng)和預測手術風險的指標，它可以同時反映營養(yǎng)水平和免疫狀態(tài)，通過血清白蛋白水平和外周血中的淋巴細胞數(shù)來確定。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是最常用的反映全身炎癥的指標［5-6］。中醫(yī)理論強調(diào)正虛邪實是腫瘤發(fā)生的病機關鍵。脾虛證是直腸癌發(fā)生發(fā)展過程中的基本證候［7-9］。臨床上采用健脾法治療直腸癌的例證很多［10-12］，健脾法可在一定程度上預防直腸癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移，減少放化療的毒副反應，有效延長患者生存期。四君子湯是健脾法的基本方，盡管健脾法在直腸癌中的研究很多，但是在營養(yǎng)免疫和全身炎癥反應方面的臨床研究較少。因此，本研究通過回顧性分析加減四君子湯治療Ⅱ期直腸癌患者術后PNI指數(shù)和NLR值的變化，探討加減四君子湯對直腸癌患者在營養(yǎng)免疫和全身炎癥反應方面的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2019年5月廣州市紅十字會醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院接受腹腔鏡直腸癌根治術的Ⅱ期直腸癌患者的病歷。共納入回顧了193例患者的連續(xù)臨床資料，其中男性108例（55.96%），女性85例（44.04%），根據(jù)患者是否進行中藥治療進行分組，其中中藥組109例，年齡（64.82±1.35）歲；對照組84例，年齡（66.37±1.46）歲。兩組患者在性別、年齡方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究遵照世界醫(yī)學會“赫爾辛基宣言”的道德標準進行，并得到了廣州市紅十字會醫(yī)院倫理委員會和廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2 納入標準 ①接受了腹腔鏡直腸癌根治術；②病理組織學確診為Ⅱ期直腸癌腺癌；③病歷完整記錄術前及術后1個月淋巴細胞數(shù)和血清白蛋白水平；④患者入院前未行任何化療或放療。

1.3 排除標準 ①術前接受過輔助放化療；②合并其他惡性腫瘤；③圍手術期出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥及死亡；④無隨訪記錄及隨訪＜1個月。

1.4 治療方法 兩組患者均接受腹腔鏡直腸癌根治術，病理確診為Ⅱ期直腸癌腺癌，按照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（national comprehensive cancer network，NCCN）指南，術后無需化療治療。中藥組以四君子湯（黨參15 g、白術10 g、茯苓15 g、甘草6 g）為基礎方治療，食欲不振者加焦山楂、雞內(nèi)金、焦神曲等；心煩失眠者加佛手、夜交藤等；神疲乏力明顯者加黃芪等；怕冷者加巴戟天等；口干盜汗明顯者加白芍、當歸、女貞子等。每天1劑，水煎取汁300 ml，早晚2次分服，每次150 ml，在根治術后正常飲食開始時即服用中藥，連續(xù)服用2周。

1.5 觀察指標 實驗室數(shù)據(jù)收集術前7天內(nèi)和術后1個月的血液檢測記錄，包括血常規(guī)、血清白蛋白檢測結(jié)果。使用以下公式計算相關指標：PNI=血清白蛋白水平（g/L）+5×總淋巴細胞數(shù)（109/L）［5］，PNI≥45的為營養(yǎng)良好組，PNI＜45的為營養(yǎng)不良組；NLR=中性粒細胞/淋巴細胞［6-7］。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）的形式表示，采用多因素方差分析和獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）的形式表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術前后血清白蛋白水平比較 兩組術前7天內(nèi)的血清白蛋白比較無顯著性差異（P＞0.05）；兩組術后1個月的血清白蛋白水平比較有顯著性差異（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組手術前后血清白蛋白水平比較 （g/L，x±s）

2.2 兩組手術前后PNI比較 根據(jù)兩組術前PNI水平，中藥組109例中，營養(yǎng)良好組共86例，營養(yǎng)不良組共23例；中藥組的營養(yǎng)良好組、營養(yǎng)不良組手術前后差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。對照組84例中，營養(yǎng)良好組共58例，營養(yǎng)不良組共26例；營養(yǎng)良好組手術前后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），營養(yǎng)不良組手術前后無顯著性差異（P＞0.05）。中藥組和對照組的營養(yǎng)良好組、營養(yǎng)不良組術前PNI比較均無顯著性差異（P＞0.05），術后PNI比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組手術前后PNI比較 （x±s）

2.3 兩組手術前后NLR比較 兩組術前7天內(nèi)NLR比較無顯著性差異（P＞0.05），術后1個月比較有顯著性差異（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組手術前后NLR比較 （x±s）

3 討 論

中醫(yī)認為惡性腫瘤的發(fā)生與機體自身正氣的盛衰關系密切，隨著腫瘤病程的進展，在正邪交爭的過程中，正氣日漸耗損。手術是直腸癌的主要治療手段，但同時也會明顯耗傷正氣。出現(xiàn)相應的氣虛證候。吳靜芳等［13］在臨床觀察中指出直腸癌患者術后1周脾氣虛證明顯。徐玉芬等［14］采用臨床調(diào)查方法對210例圍手術期直腸癌患者證候進行研究，顯示在手術后，由于氣血耗傷，且本身的正氣折損，氣虛證候更明顯?；诖?，筆者所在醫(yī)院運用健脾益氣法的基本方四君子湯為主進行早期干預。四君子湯出自北宋《太平惠民和劑局方》，主要包括黨參、白術、茯苓、甘草四味藥材。其中，黨參為君藥，能起到健脾養(yǎng)胃、益氣生津的效果；白術為臣藥，可健脾燥濕、益氣助運；茯苓為佐藥，能健脾滲濕；甘草調(diào)和諸藥為使藥。上藥聯(lián)合使用，具有益氣健脾、扶正固本的作用。楊傳標等［15］發(fā)現(xiàn)健脾康復丸（含黨參、白術等）能夠抑制大鼠大腸癌TERT mRNA表達，抑制端粒酶活性并能防止大腸癌大鼠體質(zhì)量下降。李進安等［16］研究顯示四君子湯可明顯改善直腸癌患者術后免疫功能，能明顯改善體液免疫指標及細胞免疫相關指標。也有研究證實，四君子湯具有顯著改善脾虛動物免疫功能低下的作用，主要體現(xiàn)在對細胞免疫的糾正［17-18］。

PNI是日本學者小野寺等建立的營養(yǎng)評估和手術風險預測指標［19］，最初是用于評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)及胃腸道手術存在的風險等級。隨著對PNI研究的不斷深入，認為它不僅用于胃腸道患者營養(yǎng)狀態(tài)的評估，在胃腸道疾病以外患者的預后生存、術后生活質(zhì)量及并發(fā)癥等方面都有很好的評估作用。PNI通過血清白蛋白水平和外周血中的淋巴細胞數(shù)來確定，可同時反映營養(yǎng)和免疫狀態(tài)。多研究表明［20-22］，PNI低預示不同類型源自消化系統(tǒng)的惡性腫瘤患者的生存結(jié)局不佳。張明等［23］研究發(fā)現(xiàn)PNI是一個獨立的預后影響因素，與結(jié)直腸癌患者術后預后有關。葛國朝等［24］研究發(fā)現(xiàn)，中低PNI患者死亡風險是高PNI患者死亡風險的1.751倍，認為高PNI患者預后好。本研究中，服用加減四君子湯治療1個月后，營養(yǎng)良好組和營養(yǎng)不良組的PNI均升高，差異顯著。而非中藥組中的PNI變化不明顯或降低。說明加減四君子湯治療直腸癌患者，可以提高患者PNI，提高患者的營養(yǎng)和免疫狀態(tài)。

NLR是反映全身炎癥的常用指標。炎癥因子與機體免疫狀態(tài)密切相關，被認為可促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移，并可通過檢測血液中炎性指標來預測預后。腫瘤患者的炎癥反應包括腫瘤相關炎癥細胞通過釋放一系列炎性介質(zhì)所致的炎癥反應和腫瘤所致組織壞死而引起的非特異性炎癥反應。NLR升高提示中性粒細胞計數(shù)增加或者淋巴細胞計數(shù)相對或者絕對減少。中性粒細胞增多時產(chǎn)生的細胞活素及其它炎癥介質(zhì)有利于形成腫瘤細胞生長的微環(huán)境；另外中性粒細胞能夠分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促進血管生成，有利于腫瘤生長、轉(zhuǎn)移。而淋巴細胞計數(shù)減少提示宿主免疫機制異常、抗腫瘤的免疫能力下降［25］。有研究［24］顯示，低NLR組胃癌患者的中位生存時間大于高NLR組中位生存時間。RAJWA等［26］認為高NLR（≥3.0）患者術后腫瘤特異性生存期和總生存期較短、預后較差。因此NLR可以反映機體系統(tǒng)性炎癥反應與免疫功能，可以作為判斷腫瘤患者預后的指標。本研究中，術后1個月中藥組的NLR與對照組比較有明顯差異，說明加減四君子湯可以降低患者的NLR，減少患者的全身炎癥反應。

綜上所述，本研究中加減四君子湯可以提高患者的PNI，同時降低患者的NLR，為研究加減四君子湯在直腸癌中的應用提供了更多的依據(jù)。本研究還有一些局限，如病例數(shù)量較少、研究時間不夠長、資料相對不足、研究偏倚等因素，更高質(zhì)量的大樣本、多中心的隨機對照研究仍是未來研究的方向。