1 549例患兒蓮必治注射液應(yīng)用合理性分析及藥物利用研究Δ

丁翔宇，賈晨虹，張古英，李 倩，馮 超

(河北省兒童醫(yī)院藥劑科，河北 石家莊 050031)

中藥注射劑作為中藥現(xiàn)代化的重要代表，突破了傳統(tǒng)中藥給藥途徑的限制，已成為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不可或缺的一部分[1]。蓮必治注射液的主要成分為亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，具有清熱解毒、抗菌消炎的功效，在臨床上被用于細(xì)菌性痢疾、肺炎和急性扁桃體炎的治療，在兒童中應(yīng)用廣泛[2]。兒童用藥的風(fēng)險(xiǎn)較成人更大，靜脈給藥是引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的主要給藥途徑，特別是中藥注射劑[3]。文獻(xiàn)報(bào)道，使用含穿心蓮內(nèi)酯的中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的患者中，0～10歲兒童所占比例較高[4]。目前，兒童用藥尤其是中藥注射劑的使用中存在的最突出問題為給藥劑量問題[5]。其主要原因在于藥品說明書中缺少兒童劑量以及缺乏科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算方法，兒童用藥的有效性和安全性在很大程度上根據(jù)成人的臨床試驗(yàn)推算而來，但與成人相比，兒童之間的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在顯著性差異，因此，這種外推法亦受到限制[6-7]。20世紀(jì)90年代，以限定日劑量(defined daily dose，DDD)為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)進(jìn)行的各類藥物利用研究成為評(píng)估用藥合理性的主要方法，但該類研究是以成人劑量為基礎(chǔ)的，直接用于兒科并不適宜。本研究對(duì)某兒童醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“該院”)蓮必治注射液在住院患兒中的應(yīng)用情況進(jìn)行藥物利用評(píng)價(jià)，基于兒童藥物利用指數(shù)(children drug utilization index，cDUI)評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)兒童中藥注射劑給藥劑量的合理性，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取該院醫(yī)院信息系統(tǒng)中2018年使用蓮必治注射液(批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z20063295；生產(chǎn)企業(yè)：江蘇九旭藥業(yè)有限公司；規(guī)格：5 ml∶0.25 g)的住院患兒病例資料。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集：設(shè)計(jì)“蓮必治注射液使用調(diào)查表”，內(nèi)容主要包括患兒信息(年齡、體質(zhì)量、診斷及其他情況等)、蓮必治注射液信息(劑型、劑量、給藥頻次、給藥濃度及用藥療程等)。

1.2.2 剔除標(biāo)準(zhǔn)：住院時(shí)間<24 h或24 h內(nèi)放棄治療者；臨床資料不全者(如無體質(zhì)量或臥床)；用藥時(shí)間≤24 h者。

1.2.3 用藥情況評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)藥品說明書、《中藥注射劑臨床使用基本原則》、《中成藥臨床使用指導(dǎo)原則》以及兒童用藥劑量計(jì)算公式，建立蓮必治注射液在兒童患者中的臨床合理應(yīng)用評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，并為每項(xiàng)賦予分值，見表1。先對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)，再根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果賦予分值。

表1 蓮必治注射液說明書推薦及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與分值

1.2.4 藥物利用情況研究方法：采用兒童限定日劑量(children defined daily dose，cDDD)或兒童限定日濃度(children defined daily concentration，cDDC)、cDUI[兒童藥物利用指數(shù)-劑量(cdDUI)或兒童藥物利用指數(shù)-濃度(ccDUI)]等作為藥物利用情況的分析判斷指標(biāo)。cDDD或cDDC是在兒科治療中用于藥品主要適應(yīng)證的單位體質(zhì)量日劑量或濃度；cdDUI=用藥總量/[cDDD×實(shí)際總用藥時(shí)間(d)]；ccDUI=用藥總濃度/[cDDC×實(shí)際總用藥時(shí)間(d)]。理論上，cdDUI或ccDUI>1，提示該藥日平均用藥量較大或用藥濃度過高的情況；cdDUI或ccDUI<1，提示用藥量小或用藥濃度低，可能沒有達(dá)到預(yù)想的治療效果。本研究將0.9≤cDUI≤1.1定義為cDUI接近于1.0[8]。(1)根據(jù)《新編藥物學(xué)》(17版)[9]，將患兒分為5個(gè)年齡組，進(jìn)行給藥劑量評(píng)價(jià)。各年齡組的DDD值不同：1組(≤6個(gè)月)，DDD0=1/7 DDD；2組(>6個(gè)月～1歲)，DDD1=1/5 DDD；3組(>1～4歲)，DDD2=1/3 DDD；4組(>4～8歲)，DDD3=1/2 DDD；5組(>8～15歲)，DDD4=2/3 DDD。(2)按照患兒的體質(zhì)量，以每10 kg為1個(gè)階段進(jìn)行分組，進(jìn)行給藥劑量的評(píng)價(jià)。1組：體質(zhì)量≤10 kg；2組：體質(zhì)量>10～20 kg；3組：體質(zhì)量>20～30 kg；4組：體質(zhì)量>30～40 kg；5組：體質(zhì)量>40 kg。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，進(jìn)行組間差異與相關(guān)分析。所有數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，組間差異正態(tài)分布連續(xù)性變量應(yīng)用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布應(yīng)用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)；Pearson相關(guān)系數(shù)適用于符合正態(tài)分布連續(xù)性變量，而Spearman相關(guān)系數(shù)適用于分布不明或明顯非正態(tài)分布連續(xù)變量或分類變量。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；P<0.01為差異有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒基本情況

系統(tǒng)提取使用蓮必治注射液的住院患兒共1 679例，根據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)剔除130例，最終入選1 549例。其中，男性患兒925例(占59.72%)，女性患兒624例(占40.28%)；年齡0.13～16歲，平均(4.56±2.98)歲；體質(zhì)量4.3～98 kg，平均(19.70±10.70)kg；住院時(shí)間2～35 d，平均(9.62±5.38)d；用藥時(shí)間2～26 d，平均(6.37±2.70)d。

2.2 用藥合理性評(píng)分

根據(jù)表1的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患兒使用蓮必治注射液的情況進(jìn)行評(píng)分，其中，溶劑選擇合理率、給藥頻次合理率均為100%；適應(yīng)證合理率最低，僅為45.32%；給藥濃度均值已超過規(guī)定范圍(0.8～1.5 g/L)，最小濃度為0.2 g/L，最大濃度達(dá)6.25 g/L；1 549例患兒總得分為8 418分，總得分均值為5.43分，見表2。

表2 蓮必治注射液用于患兒的合理性評(píng)分(n=1 549)

2.3 患兒的感染性指標(biāo)分析

702例適應(yīng)證合理的患兒中，肺炎、支氣管肺炎患兒557例(占79.34%)；扁桃體炎患兒129(占18.38%)；感染性腹瀉患兒16例(占2.28%)；聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物患兒524例(占74.64%)?；純旱母腥拘灾笜?biāo)分布見表3。

2.4 不同年齡組患兒使用蓮必治注射液的劑量比較

對(duì)五個(gè)年齡組患兒給藥劑量進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，對(duì)1組與2組、2組與3組、3組與4組、4組與5組進(jìn)行Mann-Whitney U檢驗(yàn)，置信區(qū)間為95%，除1組與2組外，其余各組間的差異均有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表3 患兒的感染性指標(biāo)分布

注：“+”表示高于正常值；“-”表示低于或等于正常值

Note：“+” indicates above normal value;“-” means below or equal to normal value

表4 不同年齡組患兒使用蓮必治注射液的劑量比較

注：1組與2組比較，*P=0.113>0.01；2組與3組比較，#P=0.004<0.01；3組與4組比較，▲P=0.000<0.01；4組與5組比較，◇P=0.000<0.01

Note: comparison between group 1 and group 2,*P=0.113>0.01; comparison between group 2 and group 3,#P=0.004<0.01; comparison between group 3 and group 4,▲P=0.000<0.01; comparison between group 4 and group 5,◇P=0.000<0.01

2.5 不同體質(zhì)量組患兒?jiǎn)挝惑w質(zhì)量的蓮必治注射液用藥量

不同體質(zhì)量組患兒?jiǎn)挝惑w質(zhì)量的蓮必治注射液用藥量見表5、圖1(與成人單位體質(zhì)量給藥劑量5.70×10-3～11×10-3g/kg進(jìn)行比較)。

表5 不同體質(zhì)量組患兒?jiǎn)挝惑w質(zhì)量的蓮必治注射液用藥量

圖1 不同體質(zhì)量患兒?jiǎn)挝惑w質(zhì)量的蓮必治注射液用藥量分布

2.6 患兒使用蓮必治注射液的DUI

2.6.1 按年齡分組：≤1歲患兒的cdDUI>1.1，說明用藥劑量過大；>4歲患兒的cdDUI<0.9，說明用藥劑量偏??；不同年齡組患兒的ccDUI均>1，說明整體存在用藥濃度過高的現(xiàn)象，尤其是1組患兒，見表6、圖2。

2.6.2 按體質(zhì)量分組：體質(zhì)量<30 kg患兒的cDUI均>1.1；體質(zhì)量>30 kg患兒的cDUI均<0.9，見表7。

表6 不同年齡組患兒使用蓮必治注射液的DUI

表7 不同體質(zhì)量組患兒使用蓮必治注射液的DUI

2.6.3 相關(guān)性：cdDUI與ccDUI(Spearman系數(shù)=0.821，P=0.089>0.05)、cdDUI與給藥劑量(Spearman系數(shù)=-1，P=0.000<0.000 1)、ccDUI與給藥濃度(Pearson系數(shù)=0.990，P=0.001<0.01)的相關(guān)性見圖3—5。

3 討論

本研究通過引入cDDD/cDDC及cDUI(cdDUI/ccDUI)，初步建立了兒童中藥注射劑用藥合理性評(píng)價(jià)方法。本研究結(jié)果顯示，所有患兒用藥的適應(yīng)證合理率為45.32%，用藥指征把握不夠嚴(yán)格。從不同年齡組、不同體質(zhì)量組以及平均給藥劑量、DUI可見，均存在低年齡或低體重患兒用藥量大，高年齡或高體質(zhì)量患兒用藥量不足的現(xiàn)象。同時(shí)，存在給藥濃度不適宜的現(xiàn)象，部分病例在輸注中藥注射劑前后未沖管，存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。從實(shí)驗(yàn)室檢查來看，判斷是否為細(xì)菌感染，不能僅憑某一感染指標(biāo)進(jìn)行判斷，應(yīng)結(jié)合多項(xiàng)指標(biāo)及臨床表現(xiàn)綜合考慮。

目前，兒童用藥劑量合理性評(píng)價(jià)尚缺乏科學(xué)的計(jì)算方法。韓璐[10]于2009年首次提出將cDDD和cDUI作為兒科用藥劑量合理性評(píng)價(jià)指標(biāo)，鑒于藥物開發(fā)過程中臨床受試者多為成人且不同年齡組患兒存在較大差異等因素，兒科合理用藥面臨數(shù)據(jù)缺乏的窘境[11]。本研究通過對(duì)不同年齡組和不同體重組患兒的用藥情況分別進(jìn)行研究和分析，能從多個(gè)層面透析兒童用藥合理性，以期給予臨床更多參考。從本研究數(shù)據(jù)可以看出，無論是按年齡分組還是按體質(zhì)量分組，結(jié)果趨勢(shì)基本上是一致的。分組研究可以將問題細(xì)化，如進(jìn)行體質(zhì)量研究時(shí)，得到總的cDUI為1.29，存在用藥量大的現(xiàn)象，但是細(xì)分到各組中發(fā)現(xiàn)低體質(zhì)量患兒用藥量過大，而高體質(zhì)量患兒用藥量則過小，使查找用藥不合理的方向更加明確。兒童靜脈用藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)中，中藥注射劑致不良反應(yīng)病例數(shù)所占比例居第2位，僅次于抗菌藥物，而<3歲的患兒更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)[12]。再加上低年齡、低體質(zhì)量患兒用藥劑量偏大的現(xiàn)狀，大大增加了用藥風(fēng)險(xiǎn)，易造成不良后果。而給藥濃度作為保護(hù)因素，對(duì)于評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)中藥注射劑致不良反應(yīng)/事件的發(fā)生具有借鑒意義[13]。本研究結(jié)果顯示，每個(gè)組別均存在給藥濃度過高的現(xiàn)象，最大給藥濃度達(dá)6.25 g/L。因此，除了給藥劑量，給藥濃度對(duì)兒童用藥安全的影響以及合理應(yīng)用也應(yīng)引起關(guān)注和重視。

圖2 不同年齡組患兒使用蓮必治注射液的DUI分布

圖3 cdDUI與ccDUI的相關(guān)性

圖4 cdDUI與給藥劑量的相關(guān)性

圖5 ccDUI與給藥濃度的相關(guān)性

我國已上市的中藥注射劑品種多，絕大多數(shù)藥品說明書中推薦的給藥劑量、給藥次數(shù)及溶劑劑量范圍偏大，兒童缺乏相應(yīng)的給藥劑量，增加了藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。而基于功效主治/DDD/DDC的藥物利用研究，有利于中藥注射劑在臨床應(yīng)用中的科學(xué)決策以及中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)體系的構(gòu)建[16-17]。孫世光等[18]采用dDUI/cDUI與藥品說明書(給藥劑量/給藥濃度合理性百分率)評(píng)價(jià)中藥注射劑臨床使用合理性與安全性，并探討了兩者評(píng)價(jià)結(jié)果相關(guān)性與一致性，為中藥注射劑的臨床應(yīng)用提供了更加細(xì)致準(zhǔn)確的參考。本研究中，cdDUI與給藥劑量呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，再次提示低年齡患兒給藥劑量過高，高年齡患兒劑量過低的現(xiàn)象；由于藥品說明書中僅給出一個(gè)范圍的給藥濃度，未給出兒童劑量，導(dǎo)致本研究的藥物濃度范圍很大，cdDUI與ccDUI相關(guān)性較差，藥物利用評(píng)價(jià)的相關(guān)性不好。因此，加強(qiáng)中藥注射劑的藥品說明書規(guī)范性，建立中藥注射劑DDD/DDC統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，是中藥注射劑藥物利用再評(píng)價(jià)的重要因素。隨著中醫(yī)藥行業(yè)的迅速發(fā)展，中藥注射劑也在探索更科學(xué)合理的評(píng)價(jià)體系，已出現(xiàn)一些基于藥物利用指數(shù)來對(duì)中藥注射劑進(jìn)行安全性和合理性研究的探索[19-20]。兒童作為特殊人群，在給藥劑量方面比成人有更高的要求，但是，利用cDUI來評(píng)價(jià)兒科用藥合理性方面的探索并不多見，仍存在一些缺陷，還有待更多研究者的共同努力。因此，利用兒童藥物利用研究來為臨床提供更精準(zhǔn)的參考有著重要意義[21-22]。