含硼替佐米的化療方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的效果與不良反應(yīng)研究

羅泉芳 王薇 陳欽玭 龐愛萍

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma)是由于漿細(xì)胞惡性增殖而引起的血液系統(tǒng)腫瘤，可導(dǎo)致機(jī)體血液中異常免疫球蛋白大量增生，不斷引發(fā)患者出現(xiàn)貧血、骨破壞、機(jī)體感染以及高鈣血癥和腎功能不全等[1]。其發(fā)病率僅次于淋巴瘤，約占全部惡性血液系統(tǒng)腫瘤的10%～15%，占所有癌癥的1%[2]。中老年人群是多發(fā)性骨髓瘤的高發(fā)人群，然而，此疾病目前還無法治愈，傳統(tǒng)治療方案針對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果有限，如完全緩解率較低，生存時(shí)間較短等，嚴(yán)重影響患者的日常生存質(zhì)量和生命周期[3]。近年來，以硼替佐米為代表的一系列蛋白酶體抑制劑的新型藥物相繼問世，顯著地是提高了多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床療效及預(yù)后效果，尤其是以硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松組合而成的BCD化療方案，更是具有不良反應(yīng)小、性價(jià)比高、療效確切等特點(diǎn)，被廣泛用于多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療。2017年美國(guó)NCCN癌癥指南中將BCD方案推薦為初診多發(fā)性骨髓瘤的一線治療方案，推薦級(jí)別為2A類[4]。因此，本文探討B(tài)CD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果以及可能發(fā)生的不良反應(yīng)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月至2018年4月在我院住院治療的52例多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案選擇的不同分為觀察組和對(duì)照組，每組26例。觀察組：男16例，女10例；年齡44～78歲，平均年齡(66.23±3.47)歲；Durie-Salmon分期：ⅡA期2例，ⅢA期16例，ⅢB期8例。對(duì)照組：男15例，女11例；年齡42～77歲，平均年齡(67.88±4.15)歲；Durie-Salmon分期：ⅡA期1例，ⅢA期17例，ⅢB期8例。2組患者性別比、年齡和Durie-Salmon分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者需符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017版)》[5]的相關(guān)要求，均為初發(fā)活動(dòng)型(癥狀性)骨髓瘤：①骨髓中的漿細(xì)胞比例>30%，或組織病理檢測(cè)為漿細(xì)胞瘤；②血清單克隆免疫球蛋白(M蛋白)：IgG≥35 g/L，IgA≥20 g/L，或者24 h尿蛋白>1 g。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)為骨痛，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有蟲蝕樣溶骨性損害病灶；②屬于無癥狀性骨髓瘤或不分泌型骨髓瘤以及漿細(xì)胞白血病者；③近期接受過輸注血液制品者；④存在其他免疫疾病或者過敏性疾病等；⑤合并有其他腫瘤或者臟器功能障礙者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者采用常規(guī)療法，即硫酸長(zhǎng)春新堿+地塞米松+鹽酸表柔比星，以靜脈滴注方式給藥，設(shè)定硫酸長(zhǎng)春新堿的日用量為0.4 mg，于治療第1～4天時(shí)連續(xù)給藥；地塞米松的日用量為20 mg，于治療第1～4、9～12、17～20天時(shí)連續(xù)給藥；鹽酸表柔比星的日用量為10 mg，在治療第1～4天時(shí)連續(xù)給藥；按照上述治療方式持續(xù)28 d為1個(gè)療程，連續(xù)3個(gè)療程進(jìn)行治療[6]。觀察組患者采用BCD(硼替佐米+地塞米松+環(huán)磷酰胺)方案進(jìn)行治療，設(shè)定硼替佐米的日用量為1.0～1.3 mg/m2，于治療第1、4、8、11天時(shí)給藥；環(huán)磷酰胺的日用量為400 mg/m2，于治療第1、8天時(shí)給藥；地塞米松的日用量為20～40 mg，于治療第1～2天、第4～5、第8～9、第11～12時(shí)給藥。同樣以28 d為1個(gè)療程，連續(xù)3個(gè)療程進(jìn)行治療[7]。2組患者在治療期間均給予止吐護(hù)肝等支持性治療，以及服用雙磷酸鹽治療骨損傷。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 參照國(guó)際多發(fā)性骨髓瘤工作組制定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行短期療效評(píng)估[8]:①完全緩解(CR)：血尿指標(biāo)呈現(xiàn)陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，M蛋白陰性，骨髓漿細(xì)胞比例<5%；②基本完全緩解(VGPR)：M蛋白水平下降>90%，24 h尿蛋白水平<0.1 g；③部分緩解(PR)：M蛋白水平下降>50%，24 h尿蛋白<0.2 g；④疾病穩(wěn)定(SD)：不符合上述CR、VGPR、PR和PD者；⑤疾病進(jìn)展(PD)：各項(xiàng)指標(biāo)升高為基線水平的25%以上者，或軟組織漿細(xì)胞瘤增大或者出現(xiàn)新的溶骨病變?？傮w反應(yīng)率(ORR)=VR+VGPR+PR，未緩解率(NRR)=SD+PD。

1.4.2 對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截止為2019年4月，可以采取資料查閱、電話、微信以及實(shí)地隨訪，為聯(lián)系到本人者需通過其親屬掌握相關(guān)信息。評(píng)價(jià)2組患者的總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)，并且依據(jù)NCI常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)第4版評(píng)估治療期間患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者短期療效比較 觀察組的ORR為84.6%(22/26)顯著高于對(duì)照組的57.7%(15/26)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.591，P=0.032)。見表1。

表1 2組患者短效療效比較 n=26,例(%)

2.2 2組免疫抑制因子和淋巴細(xì)胞水平比較 治療前，2組患者的各項(xiàng)免疫抑制因子和淋巴細(xì)胞指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者的各項(xiàng)免疫抑制因子和淋巴細(xì)胞指標(biāo)相比于治療前均顯著改善，且觀察組的改善幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別IL-6(pg/ml)治療前治療后IL-17(pg/ml)治療前治療后TGF-β(ng/L)治療前治療后觀察組148.25±22.4889.45±6.64190.64±24.56120.47±11.963.58±0.661.78±0.24對(duì)照組149.14±24.68110.47±10.27191.27±29.87158.52±21.453.54±0.482.14±0.14t值1.1416.6471.0545.5572.0015.784P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05組別CD+3CD+4治療前治療后CD+3CD+8治療前治療后CD+3CD+4/CD+3CD+8治療前治療后觀察組35.26±4.4848.85±6.5437.74±4.5821.24±2.011.24±0.412.01±0.36對(duì)照組34.99±4.0138.45±6.4136.88±4.0130.14±3.451.27±0.331.25±0.15t值0.9974.4791.1475.5471.1094.998P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.3 2組不良反應(yīng)比較 研究期間患者發(fā)生的不良反應(yīng)有血液學(xué)毒性、外周神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、部分感染感染、心臟毒性、水腫以及肝功能損傷等。大多數(shù)為2級(jí)以下的毒性反應(yīng)，試驗(yàn)過程中給予對(duì)癥治療后均可緩解。觀察組的各類型毒性反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較 n=26,例

2.4 2組患者生存分析 觀察組的中位OS為34個(gè)月(95%Cl：30.669，37.331)，中位PFS為20個(gè)月(95%Cl：17.002，22.998)；對(duì)照組的中位OS 為25個(gè)月(95%Cl：22.501，27.499)，中位PFS為16個(gè)月(95%Cl：14.577，17.423)。觀察組的OS和PFS顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001，0.000)。見圖1。

圖1 2組生存函數(shù)分析(OS和PFS)

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種很難實(shí)現(xiàn)完全被治愈的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，其誘發(fā)因素很多，我國(guó)每年有2～5萬人罹患多發(fā)性骨髓瘤，而且以老年人群為主。據(jù)統(tǒng)計(jì)，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而不斷地上升[9]。多發(fā)性骨髓瘤引起分泌單克隆免疫球蛋白，可導(dǎo)致相關(guān)靶器官受損，后續(xù)引發(fā)高鈣血癥、溶骨性破壞、感染以及腎臟貧血等臨床病癥[10]。如若治療不及時(shí)就會(huì)導(dǎo)致更為嚴(yán)重的骨組織破壞。在醫(yī)學(xué)上，多發(fā)性骨髓瘤治療的核心仍然是自體干細(xì)胞移植，但大多數(shù)患者由于受到年齡的限制而無法接受該療法，當(dāng)前的醫(yī)學(xué)技術(shù)水平尚無法滿足該病的治療需求，然而隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入和新型藥物的相繼問世，為多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療提供了很多種方案，而且患者的治療效果以及預(yù)后情況與治療方案的選擇密切相關(guān)[11]。近年來隨著蛋白酶體抑制劑的新藥開發(fā)研究，包括硼替佐米在內(nèi)的治療方案可以有效地改善多發(fā)性骨髓瘤患者的疾病緩解及總體生存情況。而且，相關(guān)指南也推薦硼替佐米聯(lián)合化療方案作為多發(fā)性骨髓瘤的有效治療手段[12]。

硼替佐米作為新型蛋白酶體抑制劑的代表性藥物，與環(huán)磷酰胺和地塞米松聯(lián)合作為化療方案可以發(fā)揮協(xié)同增效的作用，其主要通過誘導(dǎo)腫瘤周圍細(xì)胞對(duì)環(huán)境反應(yīng)的應(yīng)激性，進(jìn)而提高了化療的敏感性。再者，硼替佐米可以特異性的降解蛋白質(zhì)20S亞單位蛋白酶的活性，以減少骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)核因子的抑制因子的降解，從而抑制了骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)核因子的活性，發(fā)揮出抗腫瘤的功效。在上述過程中，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子以阻斷骨髓微環(huán)境中細(xì)胞的自分泌和旁分泌作用，抑制新血管的生成、DNA修復(fù)及破骨細(xì)胞的活性等[13]。在臨床應(yīng)用過程中，BCD化療方案(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)針對(duì)于初診的多發(fā)性骨髓瘤患者具有良好的響應(yīng)率[14]，本研究采用BCD方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者的ORR可達(dá)84.6%，OS和PFS也優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案，并且在細(xì)胞因子和淋巴細(xì)胞改善方面也具有一定的優(yōu)勢(shì)，安全性良好，該研究結(jié)果也與報(bào)道[15]基本一致。

不良反應(yīng)情況方面，含硼替佐米在內(nèi)的BCD化療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方案，臨床治療過程中應(yīng)對(duì)癥處理。其中，出現(xiàn)血小板水平下降時(shí)需要及時(shí)補(bǔ)充血小板；針對(duì)于周圍神經(jīng)病變者需要進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)保護(hù)和改善局部循環(huán)；有感染現(xiàn)象發(fā)生時(shí)可以選擇不同的抗菌藥物進(jìn)行治療，或者給予丙球蛋白以提高機(jī)體免疫水平，繼而嚴(yán)重感染的發(fā)生[16]。

多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后與患者自身的年齡、骨髓漿細(xì)胞浸潤(rùn)程度以及疾病分期密切相關(guān)，本研究中2組患者的臨床基線資料基本一致，因此，可以認(rèn)為觀察組的OS和PFS的延長(zhǎng)、以及ORR的提升和不良反應(yīng)的發(fā)生改善方面歸于含硼替佐米在內(nèi)的化療方案的使用。