CA199、CA125、CEA聯(lián)合應(yīng)用在炎癥性腸病早期篩查中的價(jià)值研究

馬麗 李建軍 周躍進(jìn) 張娜

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種特發(fā)性、慢性和復(fù)發(fā)性的腸道炎癥性疾病，是全球性多種族共患疾病，發(fā)病涉及環(huán)境、遺傳易感性、 腸道微生物和免疫異常等多種因素的相互作用。該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確[1]。近年來(lái)我國(guó)IBD病例的報(bào)告數(shù)量呈逐年上升的趨勢(shì)[2]。目前一般認(rèn)為是由多因素相互作用所致，主要包括遺傳、環(huán)境和免疫因素等[3]。IBD是重要的胃腸道非腫瘤性疾病，IBD患者由于反復(fù)黏膜慢性炎癥，容易并發(fā)多種并發(fā)癥，結(jié)直腸癌是其較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[4,5]。這種由炎癥演變而來(lái)的結(jié)直腸癌與散發(fā)性結(jié)直腸癌相比，具有發(fā)病年齡較輕、惡性度較高、預(yù)后較差等特點(diǎn)，因此對(duì)IBD患者的早期篩查診斷對(duì)臨床治療以及患者預(yù)后具有十分重要的意義。張小振等[6-8]均論述過(guò)國(guó)內(nèi)IBD目前的發(fā)展現(xiàn)狀。目前IBD診斷尚缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，在排除感染性及其他非感染性結(jié)腸炎的基礎(chǔ)上，需結(jié)合臨床、消化道內(nèi)窺鏡下特點(diǎn)和組織病理學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行綜合判斷，但這些多為侵入性的檢查方法，費(fèi)用昂貴且操作復(fù)雜，不易被患者接受。而血清學(xué)檢測(cè)具有方便、無(wú)創(chuàng)、快速、廉價(jià)等優(yōu)點(diǎn)，目前，各種IBD相關(guān)血清學(xué)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)為疾病的診斷、鑒別診斷、療效評(píng)估和預(yù)后判斷提供了幫助。采用科學(xué)、合理的方式，實(shí)現(xiàn)對(duì)IBD患者的早期診斷，對(duì)于提高臨床治療效果具有十分重要的作用?；诖?，本研究為進(jìn)一步證實(shí)CA199、CA125、CEA聯(lián)合應(yīng)用在該疾病早期篩查中的價(jià)值，展開(kāi)了綜合性探討，通過(guò)對(duì)患者血清中CA199、CA125、CEA表達(dá)水平的掌握，能夠進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對(duì)IBD陽(yáng)性情況的掌握，及時(shí)篩查出IBD患者。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2018年1月我院接收的IBD住院患者86例(IBD組)、結(jié)直腸癌患者75例(結(jié)直腸癌組)和體檢健康的志愿者100例(健康體檢組)。其中IBD組患者，男46例，女40例；年齡21～68歲，平均年齡(44.31±2.69)歲。結(jié)直腸癌組：男40例，女35例；年齡20～68歲，平均年齡(44.19±2.42)歲；其中Ⅰ期10例，Ⅱ期15例，Ⅲ期20例，Ⅳ期30例。健康體檢組：男54例，女46例；年齡20～69歲，平均年齡(45.03±2.85)歲。3組患者相關(guān)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有IBD患者有不同程度的惡心、腹痛、腹瀉癥狀；②患者及健康體檢者均知曉本研究，簽訂協(xié)議。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他嚴(yán)重心血管、腦血管、肝腎功能障礙患者；②精神、語(yǔ)言、行為障礙患者。

1.3 方法

1.3.1 儀器：采用雅培i2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，采用化學(xué)發(fā)光法，推填試劑。檢測(cè)完畢后，將患者及健康體檢者的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行記錄和備案。

1.3.2 結(jié)果判斷：①血清CEA陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：血清CEA值>5 ng/ml；②血清CA199陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：血清CA199值>37 U/ml；③血清CA125陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：血清CA125值>35 U/ml[6]。

1.3.3 內(nèi)鏡檢查：檢查前檢查人員向患者和體檢者講述檢查期間應(yīng)注意的事項(xiàng)，提高患者及體檢者的配合度。對(duì)所有IBD患者實(shí)施病理學(xué)檢查。

1.3.4 調(diào)查報(bào)告：共計(jì)200例份，選取體檢中心體檢人員80例、腸道門(mén)診患者63例、消化科住院患者57例，做關(guān)于IBD早期篩查選擇方法的調(diào)查報(bào)告。檢查方式包括內(nèi)鏡檢查、病理學(xué)檢查、血清學(xué)檢查。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察3組血清中CA199、CA125、CEA的表達(dá)水平，并對(duì)3組血清指標(biāo)表達(dá)水平進(jìn)行對(duì)比分析。此外，觀察內(nèi)鏡檢查、病理學(xué)檢查、CA199、CA125、CEA檢查對(duì)IBD的敏感性和特異性。敏感性=真陽(yáng)性/(真陽(yáng)性+假陰性)×100%。特異性=真陰性/(假陽(yáng)性+真陰性)×100%。

2 結(jié)果

2.1 3組血清中CA199、CA125、CEA水平比較 IBD患者血清中CA199、CA125、CEA表達(dá)水平低于結(jié)直腸腫瘤患者且高于健康人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

組別CA199CA125CEAIBD組(n=86) 12.64±5.37?31.67±10.54?#5.82±0.34?#結(jié)直腸癌組(n=75) 672.38±85.64#48.86±12.39#31.56±5.87#健康體檢組(n=100) 10.23±3.42?11.75±3.68?2.87±1.36?

注：與結(jié)直腸癌組比較，*P<0.05；與健康體驗(yàn)組比較，#P<0.05

2.2 3種檢查方式敏感性水平分析 內(nèi)鏡檢查組的敏感性為85.71%，病理學(xué)檢查敏感性為94.74%，CA199、CA125、CEA檢查敏感性為91.89%。見(jiàn)表2。

表2 3種檢查方式敏感性水平分析 n=86,例(%)

注：與內(nèi)鏡檢查組比較，*P<0.05

2.3 3種檢查方式可接受性水平分析 血清學(xué)對(duì)IBD早篩診斷中更易被受檢人群接受。見(jiàn)表3。

表3 3種檢查方式可接受性水平分析 例

3 討論

CA199是低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，其分子量>50萬(wàn)，在血清中以粘蛋白形式存在，是腫瘤相關(guān)抗原中較為重要的一類(lèi)。由于正常人血清中含量極低，故無(wú)臨床意義。但在IBD中，表達(dá)程度有所不同，但其表達(dá)程度又明顯低于結(jié)直腸癌。故CA 199在IBD早期篩查過(guò)程中有一定的臨床意義。

CEA是腸腺癌和胎兒腸中一種胚胎抗原，其相對(duì)分子量約20萬(wàn)的糖蛋白，在細(xì)胞漿中形成，越過(guò)胞膜進(jìn)入體液中，肝臟為其分解代謝的場(chǎng)所，血中半衰期為2 d，通常體內(nèi)含量極微，但來(lái)自內(nèi)胚層分化組織惡變時(shí)如：胃癌、肝癌、胰腺癌、膽囊癌等，血清CEA均增高,其陽(yáng)性率和腫瘤分期及分型有關(guān)，隨期別增高而增大。

糖類(lèi)抗原CA125 是一種跨膜糖蛋白，位于染色體 19p13.2 區(qū)域，是 MUC16 的胞外片段，存在于各種胚胎體腔上皮來(lái)源的組織中。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在生理?xiàng)l件如妊娠和月經(jīng)，以及子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜移位、心力衰竭[9,10]、活動(dòng)性肺結(jié)核[11]、 腎病綜合征[12]、硬皮病等非腫瘤性疾病中均會(huì)有不同程度的升高。

IBD是一種累及回腸、直腸、結(jié)腸的特發(fā)性、慢性和炎癥復(fù)發(fā)性腸道炎癥性疾病,包括克羅恩病(Crohn’s disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC),臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、血便、體質(zhì)量減輕等,甚至伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥,其種類(lèi)從多到少依次為腸出血、腸梗阻、炎性包塊或膿腫、瘺管、腸穿孔、中毒性巨結(jié)腸、肛管炎、肛裂、癌變等，炎癥性腸病是臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病，發(fā)病因素較多[13]。IBD的發(fā)病機(jī)制與病因至今尚未明確，目前認(rèn)為是在一定遺傳和環(huán)境背景下的個(gè)體在腸道菌群生態(tài)紊亂時(shí)，腸黏膜對(duì)腸內(nèi)抗原發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致腸黏膜屏障及其功能發(fā)生損害。 IBD的病變多發(fā)生于直腸和乙狀結(jié)腸,并可遷延至結(jié)腸,進(jìn)而導(dǎo)致整個(gè)結(jié)腸病變,IBD 疾病緩慢，病情輕重不一，可因精神刺激、飲食不當(dāng)、感染與過(guò)勞等因素誘發(fā)，臨床癥狀主要以腹瀉、黏液膿血便、腹痛及里急后重為主,以結(jié)腸黏膜慢性炎癥和潰瘍形成為病理特點(diǎn)[14]。甚至出現(xiàn)各種全身并發(fā)癥如視物模糊、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹等,UC是結(jié)腸黏膜和黏膜下層連續(xù)性炎癥，由直腸向全結(jié)腸蔓延；CD則為可累及全消化道的肉芽腫性炎癥，但非連續(xù)性，病變部位多為回腸末端、結(jié)腸和肛周。 IBD 過(guò)去多見(jiàn)于西方發(fā)達(dá)國(guó)家,在北美和歐洲UC的發(fā)病率(10～20)/10萬(wàn)人，患病率達(dá)(100～200)/10萬(wàn)人，CD的發(fā)病率(5～10)/10萬(wàn)人，患病率達(dá)(50～100)/10萬(wàn)人，近年來(lái)亞洲等國(guó)包括中國(guó)的發(fā)病率有逐漸增高趨勢(shì)[15，16]。在我國(guó)UC和CD發(fā)病率分別為11.6/10萬(wàn)人和1.4/10萬(wàn)人。流行病學(xué)研究顯示我國(guó) IBD 的發(fā)病率高達(dá)3.44%,居亞洲之首[17]。

難以徹底治愈且長(zhǎng)期遷延不愈易誘發(fā)腫瘤等特點(diǎn),IBD 已成為消化病研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。臨床上常造成疾病的誤診[18]。IBD 的鑒別診斷主要包括慢性細(xì)菌性痢疾、阿米巴病、血吸蟲(chóng)病、腸易激綜合征與大腸癌等，因此針對(duì)IBD的正確診斷，多采用聯(lián)合體格檢查、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查與組織活檢等技術(shù)綜合評(píng)定[19]IBD早期診斷比較困難，大部分患者明確診斷時(shí)多處于中晚期階段。IBD的診斷目前主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、腸道內(nèi)窺鏡、影像學(xué)和病理組織活檢進(jìn)行判定，在排除感染等其他病因的前提下做出診斷。這些檢查手段極大增加了患者心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前，臨床中關(guān)于IBD的診斷方法較多，內(nèi)鏡檢查對(duì)于IBD的診斷與鑒別診斷具有不可替代的重要作用[20]。常用檢查方法為內(nèi)鏡檢查或是病理學(xué)檢查，效果各不相同。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，IBD的診斷方法得到創(chuàng)新。曾有臨床實(shí)踐證實(shí)，將CA199、CA125、CEA聯(lián)合應(yīng)用到IBD診斷中，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的預(yù)測(cè)和診斷，效果顯著[21]。聯(lián)合檢查可以有效避免腫瘤標(biāo)志物敏感度和特異度不穩(wěn)定的特點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，IBD組CA199水平為(12.64±5.37)U/ml，結(jié)直腸癌組CA199水平為(672.38±85.64)U/ml，健康體檢組CA199水平為(10.23±3.42)U/ml。本研究結(jié)果證實(shí)，健康體檢者的血清指標(biāo)水平最低，其次是IBD患者，結(jié)直腸癌患者的血清指標(biāo)水平最高。此外，通過(guò)對(duì)所有IBD患者實(shí)施內(nèi)鏡檢查、病理學(xué)檢查，將此兩種檢查結(jié)果的敏感性，與CA199、CA125、CEA檢查結(jié)果的敏感性與特異性比較，發(fā)現(xiàn)CA199、CA125、CEA檢查的敏感性較高。因此可以看出，通過(guò)對(duì)患者血清中CA199、CA125、CEA表達(dá)水平的掌握，能夠進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對(duì)IBD陽(yáng)性情況的掌握，及時(shí)篩查出IBD患者。由于腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)的陽(yáng)性檢出率性一般較低，臨床常常采用多項(xiàng)標(biāo)志物聯(lián)合診斷的方式[22]。此方法在臨床數(shù)據(jù)調(diào)查中顯示，更容易被患者接受。

綜上所述，將CA199、CA125、CEA聯(lián)合應(yīng)用于早期IBD的診斷中，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)IBD的早期發(fā)現(xiàn)，對(duì)于降低IBD進(jìn)一步發(fā)展、結(jié)直腸癌發(fā)病概率，具有突出作用。因此，日后在早期IBD診斷診斷中，可以根據(jù)患者的實(shí)際情況及診斷需求，為患者實(shí)施CA199、CA125、CEA聯(lián)合檢查。