拉坦前列素、噻嗎洛爾和曲伏前列素治療原發(fā)性開角型青光眼的療效觀察

韓寶雁 米強(qiáng) 賈冠美 仝春梅

原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)作為眼科臨床較常見的疾病，以高眼壓、特征性視神經(jīng)萎縮和視野缺損為特征，是導(dǎo)致視力喪失的主要原因之一，致盲率高且不可逆轉(zhuǎn)[1]。目前治療POAG的方法主要包括藥物治療、激光治療及手術(shù)治療等，通過促使房水排出，起到降低、控制眼壓的作用，并維持在不損傷視神經(jīng)的安全水平，其中以藥物治療為首選[2]。噻嗎洛爾、拉坦前列素、曲伏前列素等是目前臨床常規(guī)的一線治療POAG的藥物，但噻嗎洛爾作為β-受體阻滯劑，其作用選擇性相對(duì)較低，且具有降低心率、加重哮喘等不良反應(yīng)，曲伏前列素、拉坦前列素均屬于前列素制劑，因其良好的降眼壓的效果，越來越受到廣泛的應(yīng)用，但部分患者在使用曲伏前列素后，出現(xiàn)結(jié)膜充血、眼癢、眼痛、灼燒感等不良反應(yīng)[3]。拉坦前列素在降低、穩(wěn)定眼內(nèi)壓、防止視神經(jīng)進(jìn)一步萎縮的方面作用較顯著，且不良反應(yīng)較少。目前關(guān)于噻嗎洛爾、拉坦前列素、曲伏前列素三種藥物治療POAG的臨床對(duì)比研究筆者所見仍不多見，且多為單中心研究、病例數(shù)較少，本研究為多中心研究，選取360例POAG 患者，分別給予拉坦前列素、曲伏前列素和噻嗎洛爾滴眼液進(jìn)行治療，分析不同藥物的療效，以期為POAG的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年1月廊坊愛爾眼科醫(yī)院、定州市人民醫(yī)院、保定市第二中心醫(yī)院及中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第980醫(yī)院收治的POAG 患者360例(360眼)。360例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C組，每組120例。患者無論單雙眼入選，均作為1 例，若入選患者只有一眼符合上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，則該眼為試驗(yàn)眼；若雙眼均符合，則篩查眼壓較高的一眼作為試驗(yàn)眼；若左眼和右眼眼壓相同，則選擇右眼，選擇后對(duì)另一眼不再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。3組患者性別比、年齡、基礎(chǔ)眼壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，患者均簽署知情同意書。見表1。

表1 3組患者一般資料情況 n=120

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)青光眼學(xué)組2017年修訂的POAG的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。①3次不同時(shí)間段采用Goldmann眼壓計(jì)測(cè)得眼壓≥21 mm Hg，存在青光眼性視神經(jīng)乳頭改變或視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維缺損，具有青光眼性視野缺損，當(dāng)眼壓升高時(shí)前房角開放；②年齡18～70歲，入選眼的矯正視力≥0.1；③正在應(yīng)用降眼壓藥物治療的患者需經(jīng)過藥物洗脫期(停用原降眼壓藥物≥4周)；④病例數(shù)據(jù)資料齊全，完成要求的追蹤訪視，無脫落、失訪等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①未治療時(shí)，眼壓>35 mm Hg；②接受過眼科手術(shù)、激光手術(shù)者；③原發(fā)性閉角型青光眼或繼發(fā)性青光眼患者；④房角<2，有可能發(fā)生前房角關(guān)閉者及合并角膜病變影響測(cè)量眼壓者；⑤任一只眼6個(gè)月內(nèi)有眼外傷史；⑥研究前1個(gè)月患角膜炎、結(jié)膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、皰疹性角膜炎患者及慢性眼病者；⑦合并嚴(yán)重心、肺、腦、肝、腎功能不全及惡性腫瘤者；⑧妊娠期、哺乳期患者及精神疾病者；⑨對(duì)研究中的藥物過敏者及正在應(yīng)用其他影響療效評(píng)估的藥物者，如其他降眼壓藥物、糖皮質(zhì)激素等。

1.3 方法 A組患者給予馬來酸噻嗎洛爾滴眼液(山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司)。B組患者給予拉坦前列素滴眼液(華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司)。C組患者給予曲伏前列素滴眼液(商品名蘇為坦，美國(guó)愛爾康眼藥廠)。A組患者2次/d(每天8∶00、20∶00)，每次每眼1滴。B、C組患者均于每天20∶00滴注，1次/d，每眼1滴/次。3組隨訪時(shí)間均為12個(gè)月。

1.4 檢測(cè)指標(biāo) (1)采用德國(guó)Carl ZEISS AT20眼壓計(jì)比較3組患者治療前，治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月的Goldmann眼壓檢測(cè)結(jié)果，檢測(cè)于上午9∶00～11∶00進(jìn)行，每次測(cè)量3次，取平均值。(2)采用AGIS(Advanced Glaucoma Intervention Study)評(píng)分[5]比較3組患者治療前和治療12個(gè)月后視野缺損情況(蔡司，Humphrey視野計(jì)750 i)，該視野評(píng)分系統(tǒng)將視野缺損分為5級(jí)：正常視野0分，輕度受損1～5分，中度受損6～11分，嚴(yán)重受損12～17分，終末期20分。(3)比較3組患者治療前與治療12個(gè)月的基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)(schirmer test，ST) 及淚膜破裂時(shí)間(break up time，BUT)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，于上午9∶00，測(cè)定眼壓前進(jìn)行檢測(cè)。(4)比較3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后眼壓比較 方差分析結(jié)果顯示，3組患者隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，眼壓均顯著下降(F時(shí)間=37.68，P=0.000)，不同組別患者眼壓水平存在顯著差異(F組間=13.58，P=0.000)，不同組別患者眼壓下降幅度存在顯著差異(F時(shí)間×組間=8.54，P=0.000)。治療12個(gè)月，3組患者平均降眼壓幅度分別為24.55%，36.70%，33.50%。組間兩兩比較SNK-q檢驗(yàn)結(jié)果顯示，B組和C組治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月眼壓均顯著低于A組，B組與A組比較(q分別為12.16、14.98、17.54、18.60，P分別為0.000、0.000、0.000、0.000)，C組與A組比較(q分別為10.34、13.82、16.41、16.12，P分別為0.000、0.000、0.000、0.000)。見表2。

組別治療前治療1個(gè)月治療3個(gè)月治療6個(gè)月治療12個(gè)月A組24.2±4.417.8±1.818.3±1.918.7±2.018.5±1.7B組24.3±7.415.8±1.915.7±1.815.6±2.015.5±1.8C組23.9±6.816.1±1.715.9±2.015.8±1.815.9±1.8F值0.1343.0069.4696.41101.94P值0.8780.0000.0000.0000.000

2.2 3組患者治療前后BUT 及Schirmer結(jié)果比較 3組患者治療后BUT均顯著下降(t分別為13.54、9.78、11.39，P<0.05)，組間比較，B組顯著高于A組和C組(q=8.73，4.37，P<0.05)；C組顯著高于A組(q=4.37，P<0.05)。3組患者治療后淚液分泌值顯著下降(t分別為17.22、12.35、14.43，P<0.05)，組間比較，B組顯著高于A、C組(q=9.34，3.50，P<0.05)；C組顯著高于A組(q=5.84，P<0.05)。見表3。

組別BUT(s)治療前治療12個(gè)月淚液分泌值(mm)治療前治療12個(gè)月A組6.5±1.84.2±1.06.3±1.24.1±0.8B組6.8±1.95.0±0.96.4±1.34.9±1.0C組6.6±1.74.6±1.16.2±1.14.6±1.0F值0.8619.070.8322.27P值0.4230.0000.4370.000

2.3 3組患者治療前后視野缺損評(píng)分比較 單因素方差分析結(jié)果顯示，3組患者治療12個(gè)月視野評(píng)分存在顯著差異(F=3.95，P=0.020)。組間兩兩比較SNK-q檢驗(yàn)結(jié)果顯示，B組患者視野缺損評(píng)分顯著低于A組(q=3.96，P=0.014)。A組視野缺損評(píng)分未見顯著變化，B組和C組患者視野缺損評(píng)分均顯著降低(t=8.37、4.52，P分別為0.000、0.007)。見表4。

表4 3組患者治療前后視野缺損評(píng)分比較 n=120，分,

2.4 3組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況 A組中出現(xiàn)局部灼燒、刺痛感8例，異物感6例，眼癢4例，心悸2例，哮喘1例，不良反應(yīng)共21例，發(fā)生率為17.5%。B組中睫毛生長(zhǎng)3例，異物感1例，視力模糊1例，虹膜色素沉著2例，共7例，發(fā)生率為5.8%。C組中，結(jié)膜中度充血10例，睫毛生長(zhǎng)2例，刺痛感3例，灼燒感2例，眼癢2例，共19例，發(fā)生率為15.8%。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率存在顯著差異(χ2=8.42，P=0.015)，兩兩比較分割χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，B組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于A和C組(χ2分別為7.92、6.21，P分別為0.005、0.013)。

3 討論

POAG是目前主要的不可逆性致盲眼病，而眼壓升高是導(dǎo)致POAG視功能損害的重要原因，高眼壓狀態(tài)會(huì)引起視神經(jīng)受壓、供血不足，軸漿流受阻導(dǎo)致視視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)凋亡，視神經(jīng)萎縮、視野缺損[6]。因此，降低眼壓是目前最有效的治療POAG的方法。近年來，前列腺素類藥物(PGs)如拉坦前列素和曲伏前列素等由于其較穩(wěn)定、持久的降眼壓作用，逐漸成為最具潛力和有效的代表性局部降眼壓藥物[7]。PGs與β-受體阻滯劑的降眼壓機(jī)制有所不同。β-受體阻滯劑的代表噻嗎洛爾主要是通過抑制房水生成，同時(shí)使房水流出率降低，而降低眼壓[8]。拉坦前列素和曲伏前列素等PGs則是通過在角膜基質(zhì)層被水分解成具有生物活性的游離酸形式[9]，由于其具有高度的選擇性，能與快速FP受體相結(jié)合，使房水經(jīng)葡萄膜鞏膜通路外流增加而降低房水流出阻力，發(fā)揮降低眼壓的作用，但不影響房水生成。

有研究顯示，拉坦前列素、曲伏前列素比噻嗎洛爾具有更強(qiáng)的降眼壓作用[10]。李俊[11]研究120例POAG患者，發(fā)現(xiàn)三種降眼壓藥物均能有效降低眼壓，療效持久，且拉坦前列素、曲伏前列素的降眼壓作用顯著優(yōu)于噻嗎洛爾。有報(bào)道顯示，使用噻嗎洛爾2～3個(gè)月后，部分患者可出現(xiàn)降眼壓作用減弱的現(xiàn)象，稱為“飄逸現(xiàn)象”[12]，而拉坦前列素、曲伏前列素尚無此類波動(dòng)現(xiàn)象的報(bào)道，其降壓效果較穩(wěn)定、持久，因此能夠更好地預(yù)防POAG患者視功能惡化。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組患者治療12個(gè)月，眼壓從治療前的(24.2±4.4)mm Hg降低至(18.5±1.7)mm Hg，平均降低幅度為24.55%。B組眼壓從治療前的(24.3±7.4)mm Hg降低至(15.5±1.8)mm Hg，降低幅度為36.70%。C組由治療前的(23.9±6.8)mm Hg降低至(15.9±1.8)mm Hg，降低幅度為33.50%。方差分析顯示，A組的眼壓水平高于B、C組，平均眼壓降低幅度顯著低于B、C組，提示拉坦前列素和曲伏前列素能夠更加長(zhǎng)期、平穩(wěn)地控制眼壓，分析原因，可能與噻嗎洛爾在夜間無法進(jìn)一步降低房水流量，而拉坦前列素和曲伏前列素在日間、夜間降眼壓效果相似[13]。

視野缺損程度作為評(píng)價(jià)視功能的重要手段，對(duì)于診斷和評(píng)估POAG的程度及病情監(jiān)測(cè)具有不可忽視的臨床價(jià)值，適用于POAG的長(zhǎng)期隨訪和研究[14]。本研究中，對(duì)患者除了監(jiān)測(cè)眼壓變化外，還采用AGIS評(píng)分分析3組患者治療前后視野缺損情況，結(jié)果顯示，A組評(píng)分由(6.8±1.9)分升高至(6.9±2.0)分，視野損傷情況輕微加重(P>0.05)。而B組由(6.9±2.1)分降低至(6.2±1.8)分，C組由(7.0±1.8)分降低至(6.6±2.0)分，視野評(píng)分稍有改善，且以拉坦前列素組的改善程度更優(yōu)，提示拉坦前列素和曲伏前列素能夠在降低眼壓的同時(shí)，阻止或延緩視神經(jīng)損傷，維持視野穩(wěn)定，減輕視野損傷。

Schirmer試驗(yàn)是臨床常用的評(píng)估患者治療前后反射性分泌和產(chǎn)生淚液的潛能，BUT則用于評(píng)估淚液膜的穩(wěn)定性[15]。本研究比較了3組患者治療前后的BUT 及Schirmer結(jié)果，探討三種藥物對(duì)患者眼表淚膜功能的影響。結(jié)果顯示，治療后3組患者的BUT和淚液分泌值均較治療前明顯降低，組間比較，治療后B組的BUT和Schirmer整體水平高于A、C組，降低幅度顯著低于A、C組，提示3組長(zhǎng)期用藥后，均對(duì)眼表和淚膜功能造成一定的影響，相比而言，拉坦前列素導(dǎo)致用藥后患者淚膜穩(wěn)定性下降及淚液分泌減少的程度較其他2組輕微(P<0.05)。

本研究結(jié)果顯示，3組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，其中A組共發(fā)生不良反應(yīng)21例(占17.5%)。B組不良反應(yīng)7例(占5.8%)。C組不良反應(yīng)19例(占15.8%)，拉坦前列素組的不良反應(yīng)顯著低于其他2組，安全性最優(yōu)。但本研究尚存在一定的局限性：(1)本研究采用視野作為一項(xiàng)觀察指標(biāo)，但視野評(píng)分與患者的配合程度、操作者的專業(yè)水平等因素相關(guān)，且存在一定的學(xué)習(xí)效應(yīng)，檢查結(jié)果具有一定的主觀性，且本研究尚未進(jìn)行視神經(jīng)纖維厚度的評(píng)估，研究結(jié)果可能存在一定的偏倚。(2)本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，未考察藥物的長(zhǎng)期療效，日后仍需多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果的可靠性。

綜上所述，拉坦前列素和曲伏前列素與噻嗎洛爾相比，具有更穩(wěn)定、可靠的降眼壓效果，且能夠有效減輕視野損傷，以拉坦前列素的降低眼壓效果及安全性最優(yōu)，值得臨床推廣。