ⅠA期非小細胞肺癌術后復發(fā)的臨床預測模型建立

徐珅杰，李 潔，王 翎，張振蔚

（蘇州大學附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學科，江蘇 蘇州 215006）

當前，原發(fā)性肺癌（以下簡稱肺癌）是我國最常見的惡性腫瘤之一，也是全世界導致癌癥相關死亡的主要癌癥之一。即使ⅠA期非小細胞肺癌（NSCLC）患者術后的5 年生存率也僅為75%[1]，這表明除了肺癌的分期以外還有影響其預后的其他因素存在。

國內外指南明確指出手術切除是治療ⅠA期NSCLC的首選治療方法，然而，該期患者術后復發(fā)率約為20%[2]。目前，許多研究已經報道一些臨床因素與早期肺癌的生存率相關，如患者性別、家族史、腫瘤組織類型、手術方式、術前CEA等[3-6]。本研究針對ⅠA期NSCLC術后建立一種具有臨床適用性的預后模型，可計算其5 年無復發(fā)生存率，并且可為選擇臨床治療方案提供依據，從而指導臨床的個體化規(guī)范化治療，改善肺癌預后、提高生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年1月—2012年11月，至蘇州各大醫(yī)院就診，行手術切除并且經病理確診為ⅠA期NSCLC患者，共471 例。均采用電話隨訪方式。排除標準：(1)缺乏完整臨床信息資料；(2)隨訪過程中若未進行影像學檢查者；(3)術后未作病理標本；(4)術前已行放化療等抗腫瘤治療?；仡櫺允占韵屡R床資料：年齡、性別、吸煙史、腫瘤家族史、手術時間、腫瘤位置、手術方式、腫瘤大小、腫瘤病理組織類型、分化程度、術前中性粒細胞淋巴細胞比值（NLR）、術前CEA、復發(fā)時間。

1.2 統(tǒng)計學方法 使用Kaplan-Meier生存分析方法統(tǒng)計患者5 年無復發(fā)生存率，使用Log-rank方法分析各因素的生存率差異。采用COX比例風險模型進行單因素及多因素分析，在多因素分析中將P＜0.05者確定為獨立危險因素。在COX回歸模型的基礎上建立一個包括獨立影響因素的5 年無復發(fā)生存率的列線圖。最后運用C-index、ROC曲線評估預后模型準確性。

2 結果

根據納入標準及排除標準，收集的471 例患者均符合。男性316 例（67.1%），女性155例（32.9%），年齡27～81 歲（中位年齡60 歲）。行肺葉切除術患者210 例（44.6%），楔形切除術233 例（49.5%），腫瘤切除術28 例（5.9%），詳細臨床特征見表1。手術切除5 年后疾病復發(fā)90 例（19.1%），均由影像學特征診斷。

表1 471 例ⅠA期NSCLC患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 471 patients with stage ⅠA non-small cell lung cancer

單因素分析顯示，以下臨床因素對5 年無復發(fā)生存率的影響差異有統(tǒng)計學意義：性別（P＝0.001），年齡（P＜0.001），術前NLR（P＜0.001）、術前血清CEA水平（P＝0.004），分化程度（P＜0.05）、T分期（P＜0.05）。見表2。

多因素分析顯示，年齡（P＜0.001）、T分期（P＜0.05）、術前NLR（P＝0.011）、術前CEA（P＝0.023）、分化程度（P＜0.05）是ⅠA期NSCLC復發(fā)的獨立影響因素。見表2。6項獨立影響因子的Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

圖1 年齡，T分期，術前血清CEA，分化程度，術前NLR的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curve of patients according to age, T-stage, pre-operation CEA, differentiation, preoperative NLR

表2 471 例ⅠA期NSCLC患者術后復發(fā)預測因素的單因素及多因素分析結果Tab.2 Univariate and multivariate analysis results of 471 patients with stage ⅠA non-small cell lung cancer

在COX回歸模型的基礎上，建立一個列線圖計算5 年無復發(fā)生存率，見圖2。例如，年齡為50 歲（10 分），腫瘤直徑為1.5 cm（25 分），術前NLR為1.87（98 分），術前CEA 1.4 ng/mL（32 分），低分化（0 分）的患者，術后5 年無復發(fā)生存率預計在30%～40%（總分165）。校正曲線表明，5 年無復發(fā)生存率的預計值曲線接近參考線，見圖3。該模型的C-index值為0.69，表明此預測模型能夠準確預測患者的5 年無復發(fā)生存率。

圖2 根據ⅠA期NSCLC術后復發(fā)預測因素建立的列線圖模型Fig.2 A nomogram model based on predictive factors for postoperative recurrence of stage ⅠA non-small cell lung cancer

圖3 列線圖預測ⅠA期NSCLC術后5 年無復發(fā)生存率的校正曲線Fig.3 The correction curve of the nomogram predicting 5-year recurrence-free survival rate of patients with stage ⅠA nonsmall cell lung cancer

3 討論

對于肺癌患者，TNM分期系統(tǒng)一直是預后及選擇治療方案的基石，但同是處于ⅠA期的患者，其復發(fā)時間及預后生存卻是不同的。根據國際抗癌聯(lián)盟（UICC）第8版分期[7]，在ⅠA期NSCLC中，唯一能被用來預測預后的是T分期（T1a/T1b/T1c），隨著T分期，腫瘤復發(fā)率也增加（20%，30%，34%），并且增加了死亡和遠處轉移的風險，在本研究中腫瘤大小也是影響預后的獨立危險因素[1]。然而，腫瘤原發(fā)病灶（T）單獨預測無復發(fā)生存率的準確性并不令我們滿意。當使用含有5個獨立影響因素的預測模型時，C-index增加到0.69，這說明這些因素對目前的分期系統(tǒng)有一定的價值。

現(xiàn)已證實在腫瘤微環(huán)境中，炎癥細胞對腫瘤進展有重要的影響[8]，近年來，越來越多的學者研究術前NLR對NSCLC患者預后的影響。Tomita等[9]研究了手術切除后NSCLC患者中術前NLR與預后的關系，單因素分析中，高NLR組5 年生存率為47.06%，低NLR組5 年生存率為67.84%，高NLR組5 年生存率顯著低于低NLR組，多因素研究表明術前NLR是一個獨立的預后影響因素（95%CI：1.0472～1.5738，P＝0.0173），他們認為宿主抗腫瘤免疫反應過程以淋巴細胞為主，淋巴細胞相對減少的患者免疫反應低下，從而增加了腫瘤侵襲的可能性，另一方面血液循環(huán)中的中性粒細胞含有并分泌大量的血管內皮生長因子，促進腫瘤的生長，術前NLR能夠反映抗腫瘤免疫狀態(tài)與促進腫瘤生長狀態(tài)之間的平衡。本研究中根據平均值及ROC曲線計算出NLR的臨界值為2.5，本研究進一步表明術前NLR是ⅠA期NSCLC的5年無復發(fā)生存率的獨立預后因素（HR＝0.71，95%CI：0.56～0.88，P＝0.011），而且術前NLR是預測模型中影響最大的臨床變量之一。

Hung等[3]研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ期NSCLC患者病理類型中非鱗癌患者遠處復發(fā)率更高（P＝0.006），Wu等[4]也發(fā)現(xiàn)腺癌比非腺癌患者腫瘤復發(fā)率高（HR＝2.07），也因為鱗癌與腺癌不僅生物行為方面不同且分子特征不同。也有文獻按鱗癌和非鱗癌分類，結果差異無統(tǒng)計學意義[10]。本研究結果將病理類型分為鱗癌、腺癌及其他類型。這三組的5 年無復發(fā)生存率差異無統(tǒng)計學意義，關于病理類型與ⅠA期術后NSCLC預后的關系還需進一步探索。

解剖性肺葉切除術是早中期肺癌的主要治療手段，然而對于ⅠA期NSCLC的手術方式一直存在爭議，以往肺葉切除術是外科醫(yī)師手術治療的金標準[11]，近年一些臨床證據對于較小的早期NSCLC楔形切除或肺段切除術創(chuàng)傷小，保留殘余肺功能，尤其是FEV1，還可減少手術的并發(fā)癥的發(fā)生率以及死亡率[12]。本研究44.6%患者選擇肺葉切除術，55.4%接受楔形切除或肺段切除術，研究結果提示手術方式并未對ⅠA期NSCLC的5 年無復發(fā)生存率有影響，與現(xiàn)有的部分研究結果不同[13]，可能與手術方式的選擇是基于患者個體情況如合并癥不同、家屬意愿及病人耐受程度等綜合情況而決定的有關。

腫瘤的分化程度為腫瘤的侵襲性提供重要信息，并且與腫瘤復發(fā)密切相關，本研究表明腫瘤分化程度是影響預后的獨立因素。

基于之前的研究，將血清CEA水平預測復發(fā)率最佳截斷值定為2.5 ng/mL，本研究也選擇該值[5]。也有研究報道男性及吸煙史為預后影響因素[8]。在本研究中的單因素分析，性別及吸煙史與5 年無復發(fā)生存率有關，然而這三個臨床變量并不是影響預后的獨立因素，原因可能為這些因素通過調節(jié)其他因素，進而影響ⅠA期NSCLC的預后。

目前對于手術完全切除后的ⅠA期NSCLC患者是否需要輔助治療仍存在爭議。一項薈萃分析顯示，口服優(yōu)福定使ⅠA期中T1b分期患者生存率提高，但對于T1a分期患者并不獲益[14]。另外，Tsuchiya等[2]的研究結果表示脈管浸潤的ⅠA期NSCLC患者術后進行輔助化療可獲益。國內中醫(yī)藥對腫瘤的認識具有兩千多年的歷史，中國中醫(yī)科學院以手術后Ⅰ-ⅢA期NSCLC為研究對象，研究結果顯示采用扶正培本為主的中藥（參一膠囊、益肺清化膏）輔助治療，可以明顯改善患者臨床癥狀及生存質量，還能延長患者生存時間[15]。因此，ⅠA期NSCLC患者是具有異質性的一組人群，本研究建立一個含有5個預測因素的臨床預測模型，能夠計算ⅠA期NSCLC患者術后5 年無復發(fā)生存率，臨床醫(yī)生可以將這些患者復發(fā)風險進行分組并且?guī)椭x擇合理的治療方案，如術后密切隨訪、采用扶正培本為主的中藥、輔助化療等。

雖然本文為回顧性研究，但是為治療策略的制訂和進一步前瞻性研究設計提供了重要的參考依據。ⅠA期NSCLC患者是一組具有不同復發(fā)風險的人群，我們建立5 年無復發(fā)生存率預測模型將患者分為不同的預后組別，進而指導選擇適當?shù)男g后管理策略，使患者得到更大的生存獲益。