兒童抗Jo-1抗體陽(yáng)性的抗合成酶綜合征1 例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張 瑾，封其華

（蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 蘇州 215003）

抗合成酶綜合征（antisynthetase syndrome,ASS）是以肌肉非化膿性炎癥為特征的多系統(tǒng)自身免疫性結(jié)締組織病。病因尚不明確。多以肌無(wú)力為首發(fā)表現(xiàn)，其特征是存在以下三種主要癥狀中的至少一種：肌炎，間質(zhì)性肺病，關(guān)節(jié)炎，機(jī)械手/腳可能出現(xiàn)的繼發(fā)癥狀，雷諾氏綜合征和/或發(fā)燒，以及在外周血中檢測(cè)到抗氨?；?tRNA合成酶抗體（ARS）[1]。它不易早期診斷，易累及肺部，未及時(shí)診治，病情可迅速發(fā)展至危重癥。本研究回顧分析確診的抗合成酶綜合征1 例的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷和治療經(jīng)過(guò)及預(yù)后。

1 臨床資料

患兒，女，8 歲，因“間斷發(fā)熱20余天，四肢乏力3天”于2018年08月23日收治入院。入院前20余天前出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39 ℃，無(wú)抽搐，門(mén)診查血常規(guī)示白細(xì)胞11.35 ×109/L、淋巴細(xì)胞27.4%、中性粒細(xì)胞60.6%、C-反應(yīng)蛋白3.16 mg/L；先后予“頭孢克洛、阿莫西林克拉維酸鉀”治療后患兒體溫可降至正常。但入院前3天患兒出現(xiàn)四肢乏力，行走不穩(wěn)，且入院當(dāng)天患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，為進(jìn)一步診治收住入院。既往史、個(gè)人史、家族史均無(wú)殊。入院體格檢查：心率108 次/min，呼吸26 次/min，體重25 kg，脈氧98%（未吸氧），血壓110/68 mmHg；神清，精神可，營(yíng)養(yǎng)良好，無(wú)特殊面容，全身無(wú)皮疹，雙手食指外側(cè)皮膚粗糙，呈機(jī)械手，頸部未及淋巴結(jié)腫大，扁桃體Ⅱ度腫大，無(wú)楊梅舌，無(wú)口唇皸裂，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心律齊，未及雜音，腹軟，肝脾肋下未及，下肢肌力Ⅳ級(jí)，肌張力正常，病理反射陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：白蛋白30.1 g/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶832 U/L、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶961.9 U/L、肌酸激酶26 056.1 U/L；CKMB 419 ng/mL、肌紅蛋白＞1 000.0 ng/mL；24 h尿總蛋白1 728 mg/24 h；補(bǔ)體C3 0.67 g/L、補(bǔ)體C4 0.14 g/L；鐵蛋白601 ng/mL；IL-6 10.9 pg/mL，IL-10 9.7 pg/mL；高敏C反應(yīng)蛋白、EB病毒DNA、曲霉菌抗原、隱球菌抗原、念珠菌抗原、G-試驗(yàn)、T-spot均陰性；自身抗體初篩：抗Jo-1強(qiáng)陽(yáng)性(+++)、抗Ro-52強(qiáng)陽(yáng)性(+++)、抗核抗體陽(yáng)性(+)、抗核抗體顆粒型1:100；肌炎抗體：抗Jo-1抗體IgG強(qiáng)陽(yáng)性(+++)、抗Ro-52抗體IgG強(qiáng)陽(yáng)性(+++)；骨髓涂片、遺傳代謝（外送）：未見(jiàn)異常。肌肉MRI：雙下肢軟組織彌漫性水腫考慮，關(guān)節(jié)未見(jiàn)異常；胸腹部CT：兩肺炎癥，兩側(cè)腋窩下多發(fā)小淋巴結(jié)；肺功能：中度混合性通氣功能障礙。心臟超聲無(wú)殊。結(jié)合臨床癥狀及檢查確診為：1、抗合成酶綜合征，2、肺炎。予阿奇霉素、頭孢唑肟抗感染，入院后予小劑量甲潑尼龍靜滴，確診后予3 d大劑量甲潑尼龍沖擊后減量，并逐漸序貫為甲潑尼龍片口服；因入院后肌酶明顯升高，入院后予血液灌流及血漿置換，入院后半月后予環(huán)磷酰胺（0911-0912、1013-1014）、丙種球蛋白靜滴。后患兒體溫平穩(wěn)，雙下肢肌力恢復(fù)，出院時(shí)雙下肢肌力V級(jí)，復(fù)查肌酸激酶1 056.6 U/L；自身抗體初篩：抗Jo-1陽(yáng)性(++)、抗核抗體陽(yáng)性；胸部高分辨CT：兩肺炎癥較前部分吸收。

出院后定期復(fù)診：長(zhǎng)期甲潑尼龍片口服，定期入院靜滴環(huán)磷酰胺共8 次，后期門(mén)診加用嗎替麥考酚酯口服治療。末次復(fù)診查肌力正常，復(fù)查CKMB、肌酸激酶正常；自身抗體：抗Jo-1可疑(±)、抗Ro-52弱陽(yáng)性(+)。

2 討論

抗合成酶綜合征女性的發(fā)病率是男性的2～3倍，發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，感染可能是誘因，可能存在HLA基因相關(guān)位點(diǎn)異常，值得探討?？购铣擅妇C合征表現(xiàn)為肌炎為主，肺和/或關(guān)節(jié)受累，在某些情況下還表現(xiàn)為典型的皮膚癥狀，雷諾氏綜合征和/或發(fā)熱。若有肺間質(zhì)性改變，可能迅速進(jìn)展危及生命。

提示抗合成酶綜合征的肌炎特異性抗體，是ARS。目前已知有11 種抗合成酶抗體，其中8 種已被確定為有皮肌炎的臨床表現(xiàn)。迄今為止，抗Jo-1抗體是最常見(jiàn)的[1]。主要的8 種ARS為：Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS、ZO、YRS/HA[2-3]。每個(gè)抗ARS的亞組中有抗合成酶綜合征的部分表現(xiàn)，但每個(gè)表現(xiàn)出現(xiàn)幾率不同，雷諾現(xiàn)象在抗PL-12和抗PL-7患者中更常見(jiàn)，機(jī)械手在抗Jo-1患者的頻率最高，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎在抗Jo-1患者中最常見(jiàn)，在抗OJ患者中很少見(jiàn)，皮膚表現(xiàn)主要見(jiàn)于抗PL-12、抗PL-7、抗EJ的患者；抗Jo-1，抗EJ和抗PL-7屬于肌炎相關(guān)，抗PL-12、抗KS和抗OJ與肌炎關(guān)系不大，大量抗PL-12陽(yáng)性的患者為無(wú)肌病性皮肌炎（CADM），抗KS和抗OJ幾乎僅與間質(zhì)性肺疾?。↖LD）相關(guān)，幾乎所有患者在疾病過(guò)程中都會(huì)發(fā)生ILD[4-7]。可將這些患者分為三組：先肌炎后ILD的患者，先ILD后肌炎的患者，ILD、肌炎同時(shí)發(fā)生的患者[2]。抗Jo-1皮肌炎患者具有更多的肌肉和關(guān)節(jié)受累，更少的血管和皮膚受累，非Jo-1的ARS抗體與早期、更嚴(yán)重的ILD相關(guān)，并且預(yù)后不良，生存率低。抗ARS抗體的篩選和鑒定有益于預(yù)測(cè)ILD的發(fā)作[3]。

其他檢查有助于診斷、鑒別診斷。根據(jù)臨床情況，這些可能包括以下各項(xiàng)：肌肉酶、肌肉MRI、肌電圖（EMG）、肌肉活檢、肺功能檢查、肺部高分辨CT。

抗合成酶綜合征屬于特發(fā)性肌病（IIM）范疇，EULAR/ACR在2017年制定并驗(yàn)證了成人和青少年IIM的修訂分類(lèi)和診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。目前抗合成酶綜合征診斷依據(jù)主要為：檢出抗合成酶抗體，同時(shí)有其中兩種特征（ILD，炎性肌病、炎性關(guān)節(jié)炎）[9]；抗ARS患者首次臨床診斷可為皮肌炎、多發(fā)性肌炎、無(wú)肌病性皮肌炎或間質(zhì)性肺炎；抗ARS患者常具有更突出或嚴(yán)重的肌炎和ILD，并且它們通常缺乏其他肌炎抗體的一些臨床特征[10]。臨床上除了與神經(jīng)肌肉疾病、內(nèi)分泌代謝疾病相鑒別外，與其他肌無(wú)力為首要表現(xiàn)的結(jié)締組織病鑒別也是一難點(diǎn)，特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、系統(tǒng)性硬化癥、重疊綜合征及混合性結(jié)締組織病。關(guān)于SLE及系統(tǒng)性硬化癥都有明確的診斷分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。

目前抗合成酶綜合征的治療方案依據(jù)皮肌炎或多發(fā)性肌炎，主要為病情較輕者，首選潑尼松，劑量應(yīng)逐月減少，至肌肉功能改善的最小有效劑量。逐漸減量治療的總持續(xù)時(shí)間至少2 年；聯(lián)合甲氨蝶呤聯(lián)合免疫抑制，但對(duì)于患有肺間質(zhì)病變的患者，考慮甲氨蝶呤的肺毒性不建議選用，可選用嗎替麥考酚酯。對(duì)于臨床表現(xiàn)、病情較重者，建議予甲潑尼龍沖擊：20 mg/(kg·d），最大1 g，連3 d[11]。對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性患者（對(duì)激素?zé)o反應(yīng)/合并有間質(zhì)性肺炎），加用靜脈用丙種球蛋白（IVIG）：1～2 g/(kg·月)，IVIG還可以有效治療難治性ILD和與PM和DM相關(guān)的食道受累[12]；免疫抑制劑可改為環(huán)孢素A（CsA），鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑在治療與肌炎相關(guān)的ILD中的有效性較好[13]；對(duì)于嚴(yán)重危及生命的抗合成酶綜合征或合并間質(zhì)性肺炎，建議靜滴環(huán)磷酰胺[14]；治療效果欠佳者可考慮生物制劑治療。本例患兒未治療前肌酶譜明顯升高，期間查高分辨CT提示兩肺炎癥，不排除肺間質(zhì)改變，為危重型，予血液透析、大劑量激素沖擊、環(huán)磷酰胺靜滴后病情明顯好轉(zhuǎn)，后期定期復(fù)診評(píng)估預(yù)后較好。

綜上所述，抗合成酶綜合征多以肌無(wú)力為首發(fā)表現(xiàn)，可有發(fā)熱、機(jī)械手、肺間質(zhì)病變?yōu)楸憩F(xiàn)，易延誤診斷。引起抗合成酶綜合征的肌炎特異性抗體以抗Jo-1抗體陽(yáng)性最為常見(jiàn)；兒童無(wú)力或肌酶明顯升高可有神經(jīng)內(nèi)外科、內(nèi)分泌遺傳代謝科等疾病的交叉，所以臨床醫(yī)師均應(yīng)對(duì)此疾病有所認(rèn)識(shí)。需結(jié)合臨床表現(xiàn)、皮膚查體、肌酶譜、血清肌炎特異性抗體、肌肉MRI及肺部高分辨CT等，以及時(shí)診斷、預(yù)防危重癥并及時(shí)合理治療，改善預(yù)后。