基于定量檢測體外診斷試劑臨床試驗統(tǒng)計方法常見問題相關(guān)闡述

張莉

摘要：目前常用基于定量檢測體外診斷試劑臨床試驗統(tǒng)計方法都有其優(yōu)點和缺點，如果只使用單一的統(tǒng)計分析方法或者統(tǒng)計分析方法不恰當就很可能導致結(jié)論的錯誤。為了更好地確保統(tǒng)計分析方法的正確使用，科學地評價定量體外診斷試劑臨床實驗數(shù)據(jù)，從而得出合理的結(jié)論，本文主要對定量體外診斷試劑臨床試驗統(tǒng)計方法進行分析。

關(guān)鍵詞：定量檢測;體外診斷試劑;臨床試驗;統(tǒng)計分析

1 臨床試驗機構(gòu)選擇要求

體外診斷試劑臨床實驗指的是在一定臨床環(huán)境下，采取多種統(tǒng)計分析方法系統(tǒng)性地分析研究體外診斷試劑的臨床性能。

從2009年1月1日開始，想要申辦體外診斷試劑臨床試驗的單位就必須要選擇備案系統(tǒng)中已經(jīng)備案的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)，嚴格依據(jù)相關(guān)法律法規(guī)和管理規(guī)范的具體要求來進行臨床試驗。臨床試驗單位必須要具備專業(yè)技術(shù)人員、相應的儀器設備以及試驗的場地。通常情況下，臨床試驗必須要在臨床科室進行，只有這樣才能保障試驗的順利進行。

2 定量體外診斷試劑臨床試驗統(tǒng)計方法分析

2.1 偏倚估計

2.2 相關(guān)性分析

想要開展相關(guān)性分析，前提條件是要先檢驗離群值，離群值的規(guī)定范圍是保持在2.5%以內(nèi)。在進行相關(guān)性分析的過程中往往會用到散點圖來對分析過程進行輔助，此時我們將對比試劑測定值設為X軸，同時將考核試劑每一次的設定值設為Y軸，并據(jù)此將測試值繪制成散點圖以便于分析。線性相關(guān)系數(shù)只能對兩個變量之間的線性關(guān)系及其密切程度進行反映，但是對于兩個系統(tǒng)的系統(tǒng)誤差以及隨即誤差是不能夠進行評價的。線性關(guān)系分析具體見下表1：

2.3 回歸分析

在進行回歸分析時，常見的分析方法包括三種即直線回歸分析、Passing-Bablok回歸分析及Deming回歸分析，這三種分析方法的共同特征就是具有一致的方程基本形式。以往在進行回歸分析時通常會采用正態(tài)分布的方法，正態(tài)分布的優(yōu)勢是可以有效觀察并對照試劑是否存在系統(tǒng)誤差以及系統(tǒng)誤差是否明顯。假如試劑是存在系統(tǒng)誤差的，或者試劑無法滿足最小二乘法估計所要求的條件，此時就可以使用Deming回歸分析法，因為這種分析法假設試劑的標準差比值是恒定的，并對試劑存在的誤差進行了考慮。同時，在異常值相差比較多的情況下，可選擇使用Passing-Bablok回歸分析法。

2.4 Bland-Altman 分析

Bland-Altman分析方法把均值作為橫軸，把差值作為縱軸，并將二者數(shù)據(jù)的均值和差值做成散點圖。在對差值的分布范圍、差值的均值進行計算的過程中，應當把95%的差值設定在一致性界限范圍之內(nèi)。所以，我們應當對一致性的界限以及散點的分布位置進行詳細地分析。在此基礎上將其和臨床能夠接受的界限值相對比，如果二者可以達成一致則臨床就可以認可。這兩種方法具有很好的一致性，是能夠互相交換的。但是也要從檢測項目的實際需求出發(fā)，根據(jù)檢測項目的不同選擇不同的分析方法。由于臨床具有不同的可接受范圍的界限值，這是和預期用途相關(guān)的，進而可以與質(zhì)評規(guī)定內(nèi)容進行比照。當本量不大時，抽樣誤差會對分析結(jié)果造成一定的影響，此時應當選用LoA 的LoA CI。在進行臨床試驗分析的過程中，兩種試劑的結(jié)果是無法有效對一致性進行反映的。同時，還可以通過均值與差值的百分比開展Bland-Altman 分析研究。由于試劑的測量值直接關(guān)系到測試結(jié)果的差值和比值，因此可以將二者差值、比值的均值作為橫坐標。在使用Bland-Altman法進行分析的過程中需要注意許多方面的內(nèi)容，其中非常重要的一點就是該方法的應用條件。首先二者測量結(jié)果的差值應當與其正態(tài)分布相順應，此時差值不會因測試結(jié)果變化擴大而發(fā)生變化。在對一致性進行分析的過程中，一般而言不應該利用檢驗的方法對試劑檢測結(jié)果的一致性進行評估。通過配對t檢驗來測檢其差異性，不能作為檢驗其一致性的標志。然而，配對t檢驗卻可以對均數(shù)的差異進行比較。顯而易見的是，它僅僅可以對總體均數(shù)相同的可能性進行反映，卻無法對數(shù)據(jù)的一致性進行反映，即便對系統(tǒng)誤差反映較為強烈，也不能對隨機誤差進行有效的檢測。

2.5 配對t 檢驗或配對符號秩和檢驗

在進行定量體外診斷試劑臨床試驗的過程中，通常會利用試驗系統(tǒng)與對比系統(tǒng)同時檢測同一個樣本，可以對定量資料進行配對設計。配對設計定量資料具體包括配對t檢驗和配對符號秩和檢驗。其中配對t檢驗是為了檢驗兩種檢測系統(tǒng)的檢驗結(jié)果差值的總體均數(shù)，而配對符號秩和檢驗則檢驗兩種檢測系統(tǒng)的檢驗結(jié)果差值的中位數(shù)。如果檢驗結(jié)果的差值是符合正態(tài)分布的，那么則可以使用配對t檢驗，如果與正態(tài)分布偏離很大，則可以選擇配對符號秩和檢驗。此外，配對t檢驗是對差異的檢驗，其可以檢驗系統(tǒng)誤差卻不適用于隨機誤差的檢驗，因而無法對一致性問題進行有效解決。配對符號秩和檢驗的使用范圍更廣，但是其檢驗的效率卻比不上配對t檢驗。

3 總結(jié)

臨床試驗具有許多種的統(tǒng)計分析方法，但是各種統(tǒng)計分析方法都有其優(yōu)勢與不足，在進行定量檢測體外診斷試劑臨床試驗時，試驗人員必須要熟知各統(tǒng)計分析方法的優(yōu)點、缺點及其適用條件，并根據(jù)產(chǎn)品臨床檢測的實際情況，選擇合適的統(tǒng)計方法。

參考文獻：

[1] 李小江.體外診斷試劑臨床試驗統(tǒng)計方法探討[J].醫(yī)學信息，2015（52）.

[2] 張禎，韓小燕.體外診斷試劑臨床試驗統(tǒng)計方法探討[J].世界最新醫(yī)學信息文摘，2017（39）.

（作者單位：南京頤蘭貝生物科技有限責任公司）