基于證據(jù)的肝硬化門脈高壓癥食管-胃靜脈曲張破裂出血防治策略探討

夏睿琦 黃曉銓 陳世耀

摘 要 肝硬化門脈高壓癥食管-胃靜脈曲張破裂出血（esophageal-gastro variceal bleeding， EGVB）的預(yù)防和治療一直是肝硬化并發(fā)癥防治的重點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外諸多相關(guān)指南和專家共識(shí)均給出了指導(dǎo)意見。但隨著多中心、大樣本量臨床試驗(yàn)的不斷開展和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的漸趨豐富，目前的EGVB防治策略中已出現(xiàn)不少可商榷或待明確之處。本文綜合最新的國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南、專家共識(shí)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，就其中主要問(wèn)題進(jìn)行討論，同時(shí)提供系統(tǒng)性的EGVB防治策略圖，為臨床實(shí)踐提供參考，為臨床研究提供新思路。

關(guān)鍵詞 食管-胃靜脈曲張破裂出血 肝硬化門脈高壓癥 肝硬化

中圖分類號(hào)：R657.34； R575.21 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）09-0003-08

Evidence-based discussion on the strategy for the prevention and treatment of esophageal-gastro variceal bleeding in cirrhotic portal hypertension

XIA Ruiqi， HUANG Xiaoquan， CHEN Shiyao*

（Department of Gastroenterology & Hepatology， Zhongshan Hospital， Fudan University； Evidence-Based Medicine Center of Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT The prevention and treatment of esophageal-gastro variceal bleeding （EGVB） in patients with cirrhotic portal hypertension is a critical issue in the management of the complications of cirrhosis. Tremendous guidelines and expert consensus have provided recommendations in clinical practice. However， with the continuous development of multi-center， largesample clinical trials and evidence-based medicine and the richer evidences available， some of the recommendation in the current strategies for the prevention and treatment of EGVB may require further discussion. The latest domestic and foreign relevant guidelines， expert consensus and clinical trials data are summarized and the main issues are discussed. Meanwhile， a systematic prevention and treatment strategy map of EGVB is introduced to provide the reference and new ideas for clinical practice and research.

KEy WORDS esophageal-gastro variceal bleeding； cirrhotic portal hypertension； cirrhosis

肝硬化是一種嚴(yán)重威脅生命的疾病，會(huì)給患者和公共醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。肝硬化可導(dǎo)致門脈高壓癥，其主要臨床表現(xiàn)包括腹水、食管-胃靜脈曲張（esophageal-gastro varices， EGV）、脾功能亢進(jìn)及脾大等，并可能導(dǎo)致食管-胃靜脈曲張破裂出血（esophageal-gastro variceal bleeding， EGVB）、肝-腎綜合征和肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，若不及時(shí)治療，可能危及生命。肝硬化患者中有30% ～ 70%存在食管靜脈曲張（esophageal varices， EV），且患者的門脈壓力越高，EV的發(fā)生率也越高。同時(shí)，每年有4% ～ 30%的小靜脈曲張患者會(huì)發(fā)展為大靜脈曲張并有破裂出血的危險(xiǎn)[2]。通過(guò)開展病理生理學(xué)和臨床研究，EGVB防治方法不斷進(jìn)步，患者死亡率已明顯下降，但食管靜脈曲張破裂出血（esophageal variceal bleeding， EVB）患者的再出血風(fēng)險(xiǎn)（最可能在首次出血的6周內(nèi)發(fā)生）依然很高，且發(fā)生再出血患者的死亡率是未再出血患者的5倍多（分別為39%和7%）[3]。肝硬化患者中胃靜脈曲張（gastric varices，GV）較EV少見，發(fā)生率為5% ～ 33%[2]，但胃靜脈曲張破裂出血（gastric variceal bleeding， GVB）的結(jié)局更嚴(yán)重，死亡率高達(dá)45%[4]。

對(duì)肝硬化門脈高壓癥EGVB的防治已取得重大進(jìn)展，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD）、亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（Asian Pacific Association for the Study of the Liver， APASL）、巴西肝病學(xué)會(huì)（Brazilian Association of Hepatology， BAH）和英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（British Society of Gastroenterology， BSG）等先后制定了相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)，研究者也在不斷開展新的臨床試驗(yàn)以探求更優(yōu)的治療方式和綜合防治策略。這些努力改善了患者的預(yù)后，但其中仍存在一些可商榷或待明確之處。本文通過(guò)對(duì)EGVB防治策略中的一些問(wèn)題進(jìn)行討論，提供基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的防治策略，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)系統(tǒng)性防治EGVB的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。所提防治策略中的大多數(shù)均基于近年來(lái)國(guó)內(nèi)外發(fā)布（表）的相關(guān)指南、專家共識(shí)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[5-41]，它們被簡(jiǎn)要總結(jié)在圖1 ～ 3中。

1 EGVB一級(jí)預(yù)防

1.1 無(wú)EGV患者是否需應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑（non-selective beta-blockers， NSBB）進(jìn)行一級(jí)預(yù)防

BAH的指南[5]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)脾及門靜脈高壓外科學(xué)組的專家共識(shí)（以下簡(jiǎn)稱為“中國(guó)專家共識(shí)”）[6]均將無(wú)EGV患者根據(jù)其肝硬化程度和肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient， HVPG）進(jìn)行EGVB風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。一級(jí)患者（5 mmHg

1.2 EV患者首次EVB風(fēng)險(xiǎn)判斷及其一級(jí)預(yù)防

1.2.1 首次EVB風(fēng)險(xiǎn)判斷和一級(jí)預(yù)防時(shí)機(jī)

目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南和專家共識(shí)均推薦對(duì)EVB高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)用NSBB進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，但在EVB高風(fēng)險(xiǎn)判斷方面有所不同。

AASLD的指南[9]指出，EGVB的主要危險(xiǎn)因素包括肝臟疾病的嚴(yán)重程度（Child-Pugh分級(jí)）、內(nèi)鏡下曲張靜脈的范圍和程度以及是否存在紅色征。APASL的指南[10]認(rèn)為，較大的曲張靜脈并伴有紅色征屬高風(fēng)險(xiǎn)。BAH的指南[5]則認(rèn)為，較大的曲張靜脈應(yīng)獨(dú)立于ChildPugh分級(jí)和紅色征而單獨(dú)列為高風(fēng)險(xiǎn)因素。曲張靜脈的大、小概念最早由de Franchis等[11]于1992年提出，以直徑5 mm為界限。BAH的指南[5]、中國(guó)專家共識(shí)[6]和Baveno Ⅵ共識(shí)[12]均認(rèn)為，中、重度的EGV和ChildPugh分級(jí)為C級(jí)均屬高風(fēng)險(xiǎn)因素；中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)等的指南（以下簡(jiǎn)稱為“中國(guó)指南”）[13]甚至認(rèn)為，Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)也屬高風(fēng)險(xiǎn)因素。臨床上應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況，并考慮其對(duì)按期隨訪Child-Pugh分級(jí)的依從性，靈活判斷患者的EVB風(fēng)險(xiǎn)，在合適時(shí)機(jī)開始進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。

1.2.2 無(wú)EVB高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)用NSBB一級(jí)預(yù)防是否有益

AASLD的指南[9]和Baveno Ⅵ共識(shí)[12]均認(rèn)為，對(duì)無(wú)EV患者，不必應(yīng)用NSBB來(lái)預(yù)防EV的發(fā)生；對(duì)輕度EV、但無(wú)EVB高風(fēng)險(xiǎn)的患者，NSBB在延緩EV進(jìn)展、降低EVB發(fā)生率和延長(zhǎng)患者生存期方面的作用還待進(jìn)一步的證實(shí)。一項(xiàng)對(duì)合計(jì)包括916例患者的6項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)的薈萃分析[14]研究了NSBB用于無(wú)或輕度EV（無(wú)破裂出血高風(fēng)險(xiǎn)）患者的EVB預(yù)防效果，結(jié)果顯示NSBB組和安慰劑組在患者進(jìn)展至較大曲張靜脈率、首次出血率和病死率方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而NSBB組的不良事件發(fā)生率高于安慰劑組。不過(guò)，近期一項(xiàng)應(yīng)用卡維地洛進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)[15]則顯示，在較小曲張靜脈（無(wú)破裂出血高風(fēng)險(xiǎn)）的EV患者中，卡維地洛組的患者進(jìn)展至較大曲張靜脈率較安慰劑組低（分別為61.4%和79.4%， P=0.04），且兩組中均未觀察到有嚴(yán)重不良事件。因此，對(duì)無(wú)EVB高風(fēng)險(xiǎn)患者，預(yù)防性應(yīng)用傳統(tǒng)的NSBB（普萘洛爾、納多洛爾等）可能無(wú)明顯益處，但卡維地洛有望成為延緩EV進(jìn)展的新的一級(jí)預(yù)防用藥。

1.2.3 卡維地洛用于EVB一級(jí)預(yù)防的效果是否優(yōu)于傳統(tǒng)的NSBB

與傳統(tǒng)的NSBB相比，卡維地洛除能非選擇性地阻斷β受體外，還具有選擇性地阻斷α1受體的作用，可降低肝內(nèi)血管張力和阻力[16]，降低HVPG的效果可能優(yōu)于傳統(tǒng)的NSBB。據(jù)此，中國(guó)指南[13]已推薦卡維地洛用于EVB一級(jí)預(yù)防，但臨床試驗(yàn)尚未充分證實(shí)其用于一級(jí)預(yù)防的效果優(yōu)于傳統(tǒng)的NSBB。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、非盲法臨床試驗(yàn)[17]顯示，卡維地洛組和普萘洛爾組患者HVPG下降幅度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在終末期肝病模型評(píng)分≥15分和Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)的患者中，卡維地洛降低HVPG的效果顯著優(yōu)于普萘洛爾。一項(xiàng)近期完成的薈萃分析[18]結(jié)果也顯示，卡維地洛在降低HVPG上確實(shí)更有效，但其在患者病死率、上消化道出血率和嚴(yán)重或非嚴(yán)重不良事件發(fā)生率方面與傳統(tǒng)的NSBB相比沒有顯著差異。因此，卡維地洛用于EVB一級(jí)預(yù)防是否優(yōu)于傳統(tǒng)的NSBB還需得到有更大樣本量的多中心臨床試驗(yàn)的確認(rèn)，而NSBB的選用也應(yīng)個(gè)體化，尤其是監(jiān)測(cè)患者用藥期間的血壓波動(dòng)情況。

1.2.4 內(nèi)鏡下食管靜脈曲張結(jié)扎術(shù)（esophageal variceal ligation， EVL）用于EVB一級(jí)預(yù)防是否可行

BAH的指南[5]和BSG的指南[8]均認(rèn)為，在EVB高風(fēng)險(xiǎn)情況下，若患者對(duì)應(yīng)用NSBB存在禁忌證，如竇性心動(dòng)過(guò)緩、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、心功能不全、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯或1型糖尿病等[5]，或者患者處于嚴(yán)重失代償狀態(tài)，如出現(xiàn)大量或難治性腹水、急性腎損傷、低鈉血癥（Na+<130 mmol/L）或收縮壓<90 mmHg[10]而須停藥時(shí)，可應(yīng)用EVL進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。一項(xiàng)近期完成的薈萃分析[19]結(jié)果顯示，與未進(jìn)行一級(jí)預(yù)防組相比，EVL組EV患者的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)和病死率均下降，但非嚴(yán)重并發(fā)癥（包括食道潰瘍、吞咽困難、胸痛、燒心和發(fā)熱等）發(fā)生率顯著提高。另一項(xiàng)薈萃分析[20]比較了EVL和NSBB用于EVB一級(jí)預(yù)防的效果，結(jié)果顯示兩者在患者上消化道出血率、病死率和出血相關(guān)病死率等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NSBB售價(jià)低、獲得性高，降低HVPG的效果優(yōu)于EVL。但根據(jù)已有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[21]，NSBB并不能阻止靜脈曲張進(jìn)展，且肝硬化合并難治性腹水患者應(yīng)用NSBB后的病死率可能提高，因此許多醫(yī)師會(huì)對(duì)晚期嚴(yán)重失代償患者推薦應(yīng)用EVL而非NSBB?？傊?，在確定輕度EV患者存在首次EVB高風(fēng)險(xiǎn)后，應(yīng)根據(jù)成本、可用性、禁忌證和患者偏好來(lái)選用NSBB或EVL進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。

1.2.5 NSBB聯(lián)合EVL用于EVB一級(jí)預(yù)防是否有益

雖然NSBB和EVL單獨(dú)用于EVB一級(jí)預(yù)防均有效，但兩者聯(lián)合應(yīng)用的益處尚未明確，因此中國(guó)指南[13]不推薦NSBB聯(lián)合EVL用于EVB一級(jí)預(yù)防。一項(xiàng)對(duì)合計(jì)包括1 571例患者的12項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)的薈萃分析[22]結(jié)果顯示，與單獨(dú)應(yīng)用NSBB（普萘洛爾或納多洛爾）或EVL相比，聯(lián)合應(yīng)用NSBB和EVL不能顯著降低患者的EVB風(fēng)險(xiǎn)、上消化道出血率和病死率，且不良事件發(fā)生率更高。一項(xiàng)臨床研究[23]也顯示，聯(lián)合應(yīng)用NSBB和EVL在降低患者首次EVB風(fēng)險(xiǎn)和病死率方面的效果均未優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用EVL，而不良事件發(fā)生率顯著更高。不過(guò)，一項(xiàng)近期進(jìn)行的多中心、前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)[24]顯示，與單獨(dú)應(yīng)用NSBB和單獨(dú)應(yīng)用EVL相比，聯(lián)合應(yīng)用NSBB和EVL雖不能降低EV患者的病死率（分別為9.0%、6.9%和10.1%），但卻可顯著降低患者的再出血率（分別為14.0%、14.9%和3.4%）。因此，NSBB聯(lián)合EVL用于EVB一級(jí)預(yù)防是否有益仍待繼續(xù)研究。

1.2.6 內(nèi)鏡下注射硬化劑（endoscopic injection sclerosis， EIS）可否用于EVB一級(jí)預(yù)防

BAH的指南[5]、BSG的指南[8]均禁止EIS用于EV患者的EVB一級(jí)預(yù)防，其原因主要是早期進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)[25]顯示，EIS用于EVB一級(jí)預(yù)防會(huì)顯著提高EV患者的病死率。不過(guò)，此后有一項(xiàng)前瞻性臨床研究[26]通過(guò)比較92例預(yù)防性應(yīng)用EIS患者和68例未應(yīng)用預(yù)防措施且因EVB而接受急診治療患者的5年生存率后發(fā)現(xiàn)，EIS組患者的5年生存率顯著更高。近年又有一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)臨床研究[27]顯示，預(yù)防性應(yīng)用EIS可延長(zhǎng)伴有不可切除的肝細(xì)胞癌的EV患者的生存期。這些研究結(jié)果提示，在沒有條件進(jìn)行其他EVB一級(jí)預(yù)防時(shí)或在患者有不可切除的肝細(xì)胞癌等特殊情況下，預(yù)防性應(yīng)用EIS可能是合理的。今后應(yīng)改進(jìn)硬化劑的血管內(nèi)精準(zhǔn)注射方式，同時(shí)進(jìn)行EIS與NSBB或EVL用于EVB一級(jí)預(yù)防的隨機(jī)、對(duì)照臨床研究。

1.3 內(nèi)鏡下注射組織黏合劑治療用于GVB一級(jí)預(yù)防的效果是否優(yōu)于NSBB

根據(jù)Sarin等[28]提出的GV分型方法，將胃食管靜脈曲張（gastroesophageal varices， GOV）中沿胃小彎延伸的、與EV連續(xù)的GV歸類為GOV1，與EV不連續(xù)、向胃底方向延伸的GV歸類為GOV2；將孤立性胃靜脈曲張（isolated gastric varices， IGV）中在胃底的歸類為IGV1，在胃其他部位（胃體、胃竇和十二指腸）的歸類為IGV2。由于GOV1是EV的延伸，因此國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南和共識(shí)均推薦對(duì)其可應(yīng)用與EV時(shí)相同的一級(jí)預(yù)防措施。對(duì)GOV2和IGV1患者，目前的研究重點(diǎn)在于內(nèi)鏡下注射組織黏合劑治療用于GVB一級(jí)預(yù)防的效果是否優(yōu)于NSBB。對(duì)此，Baveno Ⅵ共識(shí)[12]認(rèn)為，尚不能作出明確的結(jié)論。一項(xiàng)以GOV2或IGV1患者為對(duì)象的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)[29]顯示，組織黏合劑治療組患者的GVB率顯著低于未治療組和NSBB組，生存率也高于未治療組。不過(guò)，考慮到血栓形成、感染等不良事件，組織黏合劑治療的風(fēng)險(xiǎn)益處比還需進(jìn)一步研究，對(duì)這部分GV患者的GVB一級(jí)預(yù)防，中國(guó)指南[13]現(xiàn)仍主張應(yīng)用NSBB。

2 急性EGVB治療

2.1 對(duì)各型急性EGVB患者的推薦治療方案

Baveno Ⅵ共識(shí)[12]和中國(guó)指南[13]均指出，急性EGVB患者入院后應(yīng)即補(bǔ)充血容量、預(yù)防性使用抗生素，同時(shí)在內(nèi)鏡檢查前就盡早使用血管活性藥物（生長(zhǎng)抑素、奧曲肽、特利加壓素等），但須考慮到患者低血壓和血流動(dòng)力學(xué)惡化風(fēng)險(xiǎn)，如患者正在應(yīng)用NSBB治療，應(yīng)即停用，直至停用血管活性藥物后再恢復(fù)NSBB治療[9， 21]。對(duì)使用血管加壓素的患者應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)其血鈉水平，且血管活性藥物應(yīng)聯(lián)合內(nèi)鏡治療：對(duì)急性EVB患者，推薦應(yīng)用EVL治療；對(duì)急性GOV1出血患者，可應(yīng)用EVL或內(nèi)鏡下注射組織黏合劑（如α-氰基丙烯酸正丁酯）治療；對(duì)急性GOV2或IGV出血患者，推薦應(yīng)用內(nèi)鏡下注射組織黏合劑治療。

2.2 對(duì)血管活性藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療失敗高風(fēng)險(xiǎn)患者的處理

以上急診治療方案存在治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，若能預(yù)測(cè)此風(fēng)險(xiǎn)，則可采取合適的措施，確?；颊攉@益。Bergamo共識(shí)[30]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)介入學(xué)組的專家共識(shí)[31]均認(rèn)為，HVPG≥20 mmHg或Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)、或Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)伴內(nèi)鏡下活動(dòng)性出血是血管活性藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療失敗的高風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)存在這些失敗高風(fēng)險(xiǎn)因素的急性EGVB患者，應(yīng)在72 h（最好24 h）內(nèi)采用聚四氟乙烯覆膜金屬支架進(jìn)行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt， TIPS）（以下簡(jiǎn)稱為“覆膜支架-TIPS”）治療。一項(xiàng)多中心、觀察性臨床研究[32]顯示，早期進(jìn)行覆膜支架-TIPS治療雖可改善Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)患者的生存率，但對(duì)Child-Pugh分級(jí)為A和B級(jí)患者的生存率無(wú)顯著影響。因此，今后仍需進(jìn)行大樣本量的多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，以明確血管活性藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)以及早期進(jìn)行覆膜支架-TIPS治療的患者獲益與患者Child-Pugh分級(jí)之間的關(guān)系。

2.3 覆膜支架-TIPS治療是否可用作急性EGVB的首選治療方法

目前，覆膜支架-TIPS治療僅被推薦用于存在血管活性藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療失敗高風(fēng)險(xiǎn)或治療失敗后EGVB患者的挽救治療[30-31]，至于直接用作急性EGVB的首選治療方法是否可使患者獲益更多則尚不明確。一項(xiàng)對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)的薈萃分析[33]比較了肝硬化患者經(jīng)覆膜支架-TIPS與血管活性藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療的結(jié)局，發(fā)現(xiàn)盡管覆膜支架-TIPS治療不能顯著降低患者的再出血發(fā)生率，但在降低治療失敗的發(fā)生率、提高患者的總生存率和降低患者與出血相關(guān)的病死率方面優(yōu)于血管活性藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療。此外，覆膜支架-TIPS治療也未顯著提高治療后患者的肝性腦病發(fā)生率。該研究結(jié)果提示，對(duì)血管活性藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療失敗高風(fēng)險(xiǎn)的急性EGVB患者，首選覆膜支架-TIPS治療可能可改善其總生存率，問(wèn)題是如何選擇合適的患者，這還有待進(jìn)一步的研究。

2.4 對(duì)治療失敗患者的挽救治療，是再次進(jìn)行內(nèi)鏡治療還是選用覆膜支架-TIPS治療

國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南和共識(shí)[9， 12-13]也給出了對(duì)血管活性藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療失敗患者的處理意見：如患者出現(xiàn)頑固性的EVB，可進(jìn)行覆膜支架-TIPS治療或三腔二囊管壓迫止血；如患者在經(jīng)治療成功止血后5 d內(nèi)又發(fā)生EGVB，則再出血量不多時(shí)可嘗試進(jìn)行第2次內(nèi)鏡治療，出血嚴(yán)重時(shí)應(yīng)優(yōu)先選用覆膜支架-TIPS治療；如患者經(jīng)治療而出血持續(xù)不能控制，覆膜支架-TIPS是最佳的挽救治療措施。但如何判斷進(jìn)行覆膜支架-TIPS挽救治療的時(shí)機(jī)、包括如何界定患者再出血量的多少，還需有更多的臨床研究提供證據(jù)。

3 EGVB二級(jí)預(yù)防

3.1 單用EVL進(jìn)行EVB二級(jí)預(yù)防是否可行

急性EVB患者經(jīng)血管活性藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療成功止血后，若未予以進(jìn)一步干預(yù)，其1年內(nèi)再次出血的可能性約為60%，死亡率高達(dá)33%。因此，EVB二級(jí)預(yù)防十分重要。中國(guó)指南[13]指出，可選用NSBB或內(nèi)鏡治療、或兩者聯(lián)合治療進(jìn)行EVB二級(jí)預(yù)防。Baveno Ⅵ共識(shí)[12]認(rèn)為，EVL聯(lián)合傳統(tǒng)的NSBB治療是EVB二級(jí)預(yù)防的一線治療方案，不能進(jìn)行或不愿接受EVL治療的患者可單用NSBB治療，但不應(yīng)單用EVL治療，除非對(duì)NSBB不耐受或存在禁忌證。一項(xiàng)對(duì)合計(jì)包括2 536例患者的26項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)的網(wǎng)狀薈萃分析[34]評(píng)估了單用EVL與EVL聯(lián)合納多洛爾治療進(jìn)行EVB二級(jí)預(yù)防對(duì)患者再出血率和病死率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單用EVL治療相比，EVL聯(lián)合納多洛爾治療可降低患者任何原因的再出血風(fēng)險(xiǎn)（比值比=0.34， 95% CI： 0.12 ～ 0.97）和病死率（比值比=0.52， 95% CI： 0.26 ～ 1.01）。

3.2 在應(yīng)用內(nèi)鏡聯(lián)合NSBB治療進(jìn)行EGVB二級(jí)預(yù)防時(shí)，卡維地洛的效果是否優(yōu)于傳統(tǒng)的NSBB

Baveno Ⅵ共識(shí)[12]指出，因缺乏相關(guān)研究證據(jù)，不推薦卡維地洛用于EGVB二級(jí)預(yù)防。不過(guò)，最近一項(xiàng)比較卡維地洛聯(lián)合EVL與普萘洛爾聯(lián)合EVL治療的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)[35]顯示，治療1個(gè)月后，兩組患者的心率、平均動(dòng)脈血壓和HVPG均顯著下降（P均=0.001），但與普萘洛爾組患者相比，卡維地洛組患者的平均動(dòng)脈血壓下降幅度顯著更大（P=0.04），HVPG應(yīng)答（下降>20%或<12 mmHg）率（分別為50%和76%）也顯著更高（P=0.04），提示使用卡維地洛聯(lián)合內(nèi)鏡治療進(jìn)行EVB二級(jí)預(yù)防的效果可能優(yōu)于傳統(tǒng)的NSBB聯(lián)合內(nèi)鏡治療。遺憾的是，目前有關(guān)這方面的研究還很少，長(zhǎng)期效果和安全性尚不清楚。

3.3 應(yīng)用覆膜支架-TIPS治療進(jìn)行EGVB二級(jí)預(yù)防的效果是否更好

目前，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南和共識(shí)[12-13]僅推薦覆膜支架-TIPS用于NSBB聯(lián)合EVL治療進(jìn)行二級(jí)預(yù)防失敗后EVB患者的挽救治療，而未推薦用于急性EGVB后經(jīng)血管活性藥物或內(nèi)鏡治療成功止血患者的二級(jí)預(yù)防。但AASLD的指南[9]特別指出，對(duì)急性出血后成功進(jìn)行覆膜支架-TIPS治療的患者不需再用NSBB或EVL治療進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)[36]在72例初次或再次出血后經(jīng)血管活性藥物或內(nèi)鏡治療成功的EGVB患者中比較了覆膜支架-TIPS與EVL或內(nèi)鏡下注射組織黏合劑聯(lián)合NSBB治療用于二級(jí)預(yù)防的效果，結(jié)果顯示在中位23個(gè)月的隨訪期內(nèi)，覆膜支架-TIPS治療組和內(nèi)鏡聯(lián)合NSBB治療組患者的再出血率分別為0%和29%（P=0.001），病死率和治療失敗率則沒有顯著差異。覆膜支架-TIPS治療組患者的早期（1年內(nèi)）肝性腦病發(fā)生率顯著更高（分別為35%和14%， P=0.035），但隨著隨訪期延長(zhǎng)，兩治療組患者肝性腦病發(fā)生率的差異趨于減少（分別為38%和23%， P=0.121）。該研究結(jié)果提示，覆膜支架-TIPS治療在預(yù)防EGVB患者再出血方面可能更有效，但總體效果是否更優(yōu)還需得到更多臨床研究數(shù)據(jù)的支持。

3.4 對(duì)GV二級(jí)預(yù)防，是應(yīng)用內(nèi)鏡下注射組織黏合劑、NSBB還是此兩者的聯(lián)合治療

中國(guó)指南[13]認(rèn)為，對(duì)Child-Pugh分級(jí)為A和B級(jí)的GVB患者，內(nèi)鏡下注射組織黏合劑治療是有效的二級(jí)預(yù)防措施。AASLD的指南[9]則指出，對(duì)已成功止血的急性GOV1出血患者，NSBB聯(lián)合內(nèi)鏡治療是預(yù)防其再出血的一線治療方案；對(duì)已成功止血的急性GOV2和IGV1出血患者，覆膜支架-TIPS治療是一線二級(jí)預(yù)防措施。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)[37]比較了NSBB與內(nèi)鏡下注射α-氰基丙烯酸正丁酯治療預(yù)防GVB患者再出血的效果，結(jié)果顯示在中位26個(gè)月的隨訪期內(nèi)，與NSBB治療組相比，內(nèi)鏡下注射α-氰基丙烯酸正丁酯治療組患者的再出血率顯著更低（分別為55%和15%， P=0.004），病死率也顯著更低（分別為25%和3%， P=0.026）。

3.5 在EGVB二級(jí)預(yù)防失敗后，是選用覆膜支架-TIPS還是外科手術(shù)進(jìn)行挽救治療

外科門體分流手術(shù)治療可顯著降低EGVB患者再出血的風(fēng)險(xiǎn)，但術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率較高；脾切除和食管-胃底外周血管離斷術(shù)等外科斷流手術(shù)治療也可顯著降低EGVB患者再出血的風(fēng)險(xiǎn)，但術(shù)后門靜脈血栓形成的發(fā)生率較高[13]。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)[38]比較了裸金屬支架-TIPS與外科門體分流手術(shù)用于GVB患者挽救治療的效果，結(jié)果顯示外科門體分流手術(shù)治療的效果顯著優(yōu)于裸金屬支架-TIPS治療（長(zhǎng)期控制率分別為97% ～ 100%和6%，再出血率分別為8% ～ 11%和50%，術(shù)后分流道狹窄或閉塞率分別為0% ～ 2%和 67%），且患者生存率更高（1、5、10年生存率分別為85%、82%、71%和50%、6%、3%），肝性腦病發(fā)生率更低。不過(guò)，裸金屬支架-TIPS治療僅用于正等待肝移植的患者。近年來(lái)，由于采用了聚四氟乙烯覆膜金屬支架，TIPS治療效果大大提高，臨床上已更多替代外科門體分流手術(shù)治療。Baveno Ⅵ共識(shí)[12]指出，在藥物、內(nèi)鏡治療失敗后，醫(yī)師可根據(jù)醫(yī)院條件和自身經(jīng)驗(yàn)選用覆膜支架-TIPS或外科門體分流手術(shù)進(jìn)行挽救治療。當(dāng)前國(guó)內(nèi)采用的脾切除斷流術(shù)，國(guó)外相關(guān)指南和共識(shí)很少提及。

4 總結(jié)

從理論上講，降低門靜脈壓力就可有效地預(yù)防EGV進(jìn)展，而藥物治療是預(yù)防EGVB的首選措施。新一代的降門脈壓藥物卡維地洛被寄予厚望，以上已對(duì)其在EGVB一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的可能優(yōu)勢(shì)作了介紹，但選用NSBB時(shí)仍需更多地考慮患者的具體情況。辛伐他汀、硝酸酯類藥物、氯沙坦、螺內(nèi)酯等單用或聯(lián)合NSBB治療用于預(yù)防EGVB的臨床研究也在進(jìn)行中。研發(fā)新的降門靜脈壓藥物或聯(lián)合用藥方法是今后EGVB防治研究中的一個(gè)重點(diǎn)。防治EGVB的另一大重要手段是內(nèi)鏡治療，其以控制患者急性出血、防止早期再出血為主要目的。目前，內(nèi)鏡下處理EGVB的常用方法主要有EVL、EIS和內(nèi)鏡下注射組織黏合劑等，這些方法具有各自的優(yōu)、缺點(diǎn)。本文對(duì)EGVB一級(jí)預(yù)防中單用EVL或再聯(lián)合NSBB治療預(yù)防EVB是否可行、是否可用EIS預(yù)防EVB、內(nèi)鏡下注射組織黏合劑治療預(yù)防GVB的效果是否優(yōu)于NSBB以及二級(jí)預(yù)防中單用EVL預(yù)防EVB是否可行等進(jìn)行了討論。總的來(lái)說(shuō)，醫(yī)師可根據(jù)醫(yī)院條件和自身經(jīng)驗(yàn)來(lái)選用何種內(nèi)鏡治療方法。改進(jìn)內(nèi)鏡治療技術(shù)和發(fā)展新的內(nèi)鏡治療技術(shù)也是今后EGVB防治研究中的重點(diǎn)之一，如球囊導(dǎo)管閉塞下逆行性靜脈栓塞術(shù)、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)穿刺胃靜脈曲張彈簧圈聯(lián)合組織膠注射術(shù)、透明帽輔助內(nèi)鏡下食管靜脈曲張硬化術(shù)的應(yīng)用等[39]。覆膜支架-TIPS和傳統(tǒng)外科手術(shù)作為藥物和內(nèi)鏡治療失敗后的EGVB挽救治療手段的作用也不容忽視，但適宜的使用時(shí)機(jī)、適用的患者人群均還有待進(jìn)一步臨床研究的確認(rèn)。此外，對(duì)EGVB患者，肝移植時(shí)機(jī)的選擇、合并門靜脈血栓和肝腫瘤等時(shí)的處理亦需專門討論。

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