T2DM合并高血壓病人NAGL、sfrp5、ACE水平變化及與左心室重構(gòu)的關(guān)系探討

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)是一種由胰島素分泌相對(duì)不足導(dǎo)致的，以高血糖為特征的代謝性疾病。糖尿病是高血壓的危險(xiǎn)因素，糖尿病病人多數(shù)合并高血壓，高血壓又增加T2DM病人心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。T2DM與高血壓常伴隨發(fā)生，并相互促進(jìn)，形成一個(gè)惡性循環(huán)[1]。尋找與之相關(guān)的生物學(xué)因子有助于評(píng)估病情和療效，對(duì)病人預(yù)后有益。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NAGL)是由中性粒細(xì)胞分泌的糖蛋白，參與人體血糖調(diào)節(jié)，與肥胖、胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂有關(guān)[2]。分泌型卷曲相關(guān)蛋白5(secreted frizzled-related protein 5，sfrp5)是由脂肪組織分泌的一種新型抗炎脂肪因子，參與炎癥反應(yīng)和機(jī)體血糖調(diào)節(jié)[3]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)是在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后合成的縮血管物質(zhì)，引起或加重高血壓[4]。本研究探討T2DM合并高血壓病人血清NAGL、sfrp5、ACE變化及與左心室重構(gòu)的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取肥城礦業(yè)中心醫(yī)院2015年3月—2018年3月確診的單純T2DM病人80例(T2DM組)、T2DM合并高血壓病人80例(合并組)。另選取80名健康體檢者作為對(duì)照組。T2DM組，年齡48～79(59.5±8.4)歲；男44例，女36例；體質(zhì)指數(shù)(24.2±1.9)kg/m2。合并組，年齡53～79(61.8±8.0)歲；男40例，女40例；體質(zhì)指數(shù)(23.9±2.1)kg/m2。對(duì)照組，年齡44～79(60.4±12.7)歲；男47名，女33名；體質(zhì)指數(shù)(23.7±1.8)kg/m2。3組年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南(2010年)》[6]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。本研究實(shí)施相關(guān)檢查前獲得研究對(duì)象知情同意及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦血管疾病、惡性腫瘤；合并免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能異常疾病、肝腎功能疾病者。

1.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 抽取所有研究對(duì)象清晨空腹靜脈血，采用美國(guó)貝克曼-庫(kù)爾特公司AU5400全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。另取一份血標(biāo)本，以2 500 r/min，離心半徑10 cm，離心10 min，分離血清檢測(cè)NAGL、ACE、sfrp5水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法，檢測(cè)儀器：美國(guó)伯騰公司ELX800多功能酶標(biāo)儀，試劑盒生產(chǎn)廠家：

南京建成生物工程研究所。采用江蘇魚(yú)躍670B臂式電子血壓計(jì)測(cè)量收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，取3次測(cè)量平均值。

1.3 超聲心動(dòng)圖測(cè)定 所有研究對(duì)象接受超聲心動(dòng)圖測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、二尖瓣口舒張?jiān)缙诩笆鎻埻砥谘鞣逯邓俣缺戎?E/A)、左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。囑研究對(duì)象取左側(cè)臥位，平靜呼吸，探頭頻率1～5 MHz。檢測(cè)儀器：飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀。

2 結(jié) 果

2.1 3組相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 合并組血清NAGL、ACE、FPG、HbA1c、SBP、DBP均高于對(duì)照組和T2DM組(P<0.05)，合并組血清sfrp5低于對(duì)照組和T2DM組(P<0.05)；T2DM組血清NAGL、ACE、FPG、HbA1c均高于對(duì)照組(P<0.05)，T2DM組血清sfrp5低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

組別樣本量NAGL(μg/L)sfrp5(ng/L)ACE(U/L)FPG(mmol/L)HbA1c(%)SBP(mmHg)DBP(mmHg)對(duì)照組8022.84±4.3745.82±7.3436.24±6.614.72±0.635.42±1.10118.4±8.5 70.5±7.5T2DM組8028.49±5.85①37.19±5.90①42.90±6.20①9.84±2.90①9.37±1.75①120.5±10.271.8±8.0合并組8035.70±6.20①②29.60±6.35①②55.17±9.64①②10.33±2.67①9.18±1.66①155.3±12.9①②94.9±7.8①②F值18.96215.33827.18024.47618.00929.40125.278P0.0000.0000.0000.0000.0000.0000.000

注：1 mmHg=0.133 kPa。與對(duì)照組比較，①P<0.05；與T2DM組比較，②P<0.05。

2.2 3組心功能指標(biāo)比較 合并組LVMI高于對(duì)照組和T2DM組(P<0.05)，合并組LVEF、E/A低于對(duì)照組和T2DM組(P<0.05)；T2DM組與對(duì)照組LVMI、LVEF、E/A比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

組別樣本量 LVEF(%) E/A LVMI(g/m2)對(duì)照組80 69.83±4.00 1.32±0.15 64.84±5.81T2DM組80 68.21±4.61 1.28±0.19 67.81±7.03合并組80 63.86±3.98①② 0.95±0.23①② 89.82±8.41①②F值 9.337 17.573 28.646P 0.000 0.000 0.000

與對(duì)照組比較，①P<0.05；與T2DM組比較，②P<0.05。

2.3 T2DM合并高血壓病人心功能指標(biāo)與血清NAGL、sfrp5、ACE水平的相關(guān)性分析 T2DM合并高血壓病人血清NAGL、ACE與LVEF、E/A均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，血清NAGL、ACE與LVMI呈正相關(guān)(P<0.05)；sfrp5與LVEF、E/A呈正相關(guān)(P<0.05)，sfrp5與LVMI呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 T2DM合并高血壓病人心功能指標(biāo)與血清NAGL、sfrp5、ACE水平的相關(guān)性分析

3 討 論

近年來(lái)，隨著飲食結(jié)構(gòu)變化和生活壓力增加，高血壓、糖尿病發(fā)病率均呈逐年上升趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重威脅國(guó)民健康的疾病。高血壓與糖尿病常伴隨發(fā)生，進(jìn)一步加重病情[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓的糖尿病病人心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，對(duì)病人預(yù)后不利[8]。臨床一直致力于尋找與高血壓、糖尿病相關(guān)的生物學(xué)因子以幫助診斷和評(píng)估病情，進(jìn)而較好地指導(dǎo)臨床治療[9]。

目前臨床診斷高血壓標(biāo)準(zhǔn)為坐位血壓>140/90 mmHg，糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為FPG>5.6 mmol/L、HbA1c>6.0%。本研究分析各組間血糖、血壓等常規(guī)診斷指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，合并高血壓T2DM病人血清SBP、DBP、FPG、HbA1c均高于健康人和單純T2DM病人；單純T2DM病人血清FPG、HbA1c均高于健康人。結(jié)果提示，合并高血壓T2DM病人血壓、血糖水平均更高，病情嚴(yán)重，這與已有臨床研究[10]結(jié)論一致。

NAGL是由中性粒細(xì)胞分泌的，臨床常作為腎損傷的早期敏感指標(biāo)。長(zhǎng)期高血壓引起小動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)靶器官腎臟造成進(jìn)行性損害[11]。NAGL與細(xì)胞膜表面特異性受體結(jié)合，刺激12-脂肪氧化酶表達(dá)而導(dǎo)致胰島素抵抗，并使脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降而引起血糖升高[12]。sfrp5是分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族成員，sfrp5過(guò)表達(dá)可減弱葡萄糖誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞增殖，進(jìn)而改善胰島素敏感性[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，sfrp5是一種抗炎脂肪因子，可抑制Wnt5a下游信號(hào)通路，降低血壓[14]。糖尿病病人由于長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)或血糖異常波動(dòng)導(dǎo)致非酶糖基化、血液黏滯度增高、癥狀缺氧狀態(tài)等，進(jìn)而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞合成大量ACE，而ACE是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的關(guān)鍵因子，引起血壓升高，并調(diào)節(jié)血管生理功能[15]。

本研究中合并高血壓T2DM病人血清NAGL、ACE均高于健康人和單純T2DM病人，sfrp5低于健康人和單純T2DM病人；單純T2DM病人血清NAGL、ACE均高于健康人，sfrp5低于健康人。結(jié)果提示，T2DM合并高血壓病人NAGL、ACE水平升高，sfrp5水平降低程度更大。T2DM合并高血壓病人胰島素抵抗、血管內(nèi)皮損傷程度嚴(yán)重，這可能是引起病人預(yù)后不良的機(jī)制之一。

高血壓導(dǎo)致心臟后負(fù)荷增加，左心室代償性加強(qiáng)收縮，長(zhǎng)期高血壓引起左心室肥大、舒張功能下降。高血糖狀態(tài)導(dǎo)致心肌充盈性下降，左心室舒張能力減弱，繼而引起心室重構(gòu)。本研究合并高血壓T2DM病人LVMI高于健康人和單純T2DM病人，LVEF、E/A低于健康人和單純T2DM病人；單純T2DM病人LVMI、LVEF、E/A與健康人比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示，T2DM病人合并高血壓引起左心室重構(gòu)、心功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升。

本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，T2DM合并高血壓病人血清NAGL、ACE與LVEF、E/A均呈負(fù)相關(guān)，血清NAGL、ACE與LVMI呈正相關(guān)；sfrp5與LVEF、E/A呈正相關(guān)，sfrp5與LVMI呈負(fù)相關(guān)。T2DM合并高血壓病人NAGL、ACE水平升高、sfrp5水平降低，且與病人發(fā)生左心室重構(gòu)有關(guān)。