尿激酶與阿替普酶靜脈溶栓治療急性前循環(huán)腦梗死的臨床療效觀察

腦梗死是臨床常見病、多發(fā)病，我國發(fā)病率呈逐年上升趨勢，若治療不及時，死亡率和致殘率均較高。超早期靜脈溶栓是目前有效的治療措施，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分，可使閉塞血管再通，恢復(fù)腦血流灌注，最大限度挽救缺血半暗帶，縮小梗死體積，盡快恢復(fù)神經(jīng)功能，降低致殘率并改善預(yù)后[1-3]。我國“九五”攻關(guān)課題組試驗結(jié)果顯示，靜脈注射尿激酶(urokinase，UK)治療急性腦梗死(發(fā)病6 h內(nèi))有效且相對較安全，國外指南普遍推薦阿替普酶[即重組組織型纖溶酶原激活劑(tPA)]，并不認(rèn)可UK[1-5]。本研究回顧性分析2017年1月—2018年11月我院神經(jīng)內(nèi)科接受靜脈溶栓病人，按藥物種類分為UK組和tPA組，評價兩種藥物的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 具有腦梗死導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀；發(fā)病時間<4.5 h的前循環(huán)腦梗死；年齡18～80歲；意識清醒；頭顱CT無明顯腦梗死低密度灶；病人或家屬簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 顱內(nèi)出血；既往顱內(nèi)出血史；近3個月內(nèi)頭顱外傷、顱內(nèi)及椎管內(nèi)手術(shù)或腦卒中史；顱內(nèi)腫瘤、動脈瘤、動靜脈畸形史；近2周有嚴(yán)重外傷或大型外科手術(shù)；近3周有胃腸或泌尿系出血；活動性內(nèi)臟出血；動脈夾層；近1周內(nèi)有不易壓迫止血部位的動脈穿刺；血壓升高：收縮壓≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥100 mmHg；出血傾向；使用抗凝劑；血糖<2.8 mmol/L或>22.22 mmol/L；孕產(chǎn)婦；癡呆；既往疾病遺留較嚴(yán)重神經(jīng)功能殘疾；嚴(yán)重腦卒中[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分>25分]。

1.2 研究方法 本研究為回顧性非隨機(jī)對照研究，根據(jù)藥物種類不同分為UK組和tPA組，具體方法：根據(jù)我院藥學(xué)部不同時間階段提供藥品情況，UK和tPA均可提供時選用tPA，沒有tPA時選用UK。UK組將UK(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn))100×104U溶于生理鹽水100～200 mL，靜脈輸注30 min。tPA組予以tPA(德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn))0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈輸注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余靜脈輸注1 h。用藥期間及用藥24 h內(nèi)密切監(jiān)護(hù)病人，若出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、血壓升高、惡心嘔吐則停藥，急查顱腦CT。溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT排除顱內(nèi)出血后，給予阿司匹林每日100 mg口服。其他治療兩組一致。

1.3 觀察指標(biāo) 入院7 d內(nèi)病死率、出血事件，入院時和第7天死亡/殘疾[改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，MRS)評分≥3分]、生活自理(MRS 0～2分)、良好預(yù)后(MRS 0～1分)、NIHSS評分及過敏反應(yīng)等不良事件。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較(見表1)

表1 兩組臨床資料比較

注：兩組各項比較，P>0.05。

2.2 兩組溶栓前后NIHSS評分、生活自理及良好預(yù)后例數(shù)比較 兩組溶栓前后NIHSS評分、生活自理和良好預(yù)后例數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組溶栓前后NIHSS評分、生活自理和良好預(yù)后例數(shù)比較

2.3 兩組溶栓后NIHSS評分、病死率、死亡/殘疾、生活自理和良好預(yù)后發(fā)生情況比較 兩組NIHSS評分、病死率、死亡/殘疾、生活自理和良好預(yù)后發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。入院7 d內(nèi)UK組死亡1例，原因為癥狀性腦出血、腦疝；tPA組死亡3例，其中2例死于癥狀性腦出血、腦疝，1例死于大面積腦梗死、腦疝。詳見表3。

表3 兩組NIHSS評分、病死率、死亡/殘疾、生活自理和良好預(yù)后發(fā)生情況比較

注：病死率比較采用Fisher確切概率法。

2.4 兩組入院7 d內(nèi)出血事件比較 入院7 d內(nèi)UK組發(fā)生出血事件4例，tPA組10例，兩組出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組入院7 d內(nèi)出血事件比較 單位：例(%)

注：除合計外，其他兩組比較采用Fisher確切概率法。

3 討 論

急性腦梗死又稱缺血性腦卒中，系不同原因引起的腦血流供應(yīng)突然中斷，繼而腦組織局部缺血、缺氧壞死，導(dǎo)致對應(yīng)神經(jīng)功能缺損的臨床綜合征。急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科的常見病和多發(fā)病，嚴(yán)重危害人類健康，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高病死率、高致殘率特點，社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，其中前循環(huán)腦梗死約占80%，后循環(huán)約占20%[2，4-7]。已有研究顯示，有效挽救半暗帶組織時間窗前循環(huán)為4.5 h內(nèi)或6 h內(nèi)，后循環(huán)可酌情延長[2，4，6-10]。本研究選擇前循環(huán)腦梗死病人為研究對象，時間窗為4.5 h。

人體腦組織對缺血缺氧高度敏感，血流中斷30 s腦細(xì)胞代謝發(fā)生變化，血流中斷1 min后腦細(xì)胞功能停止活動，4～5 min后腦細(xì)胞開始死亡，但腦缺血6 h內(nèi)因各級側(cè)支循環(huán)開放原因，梗死核心區(qū)域周圍大部分缺血腦細(xì)胞處于可逆狀態(tài)(即“半暗帶”)，及時恢復(fù)腦灌注，缺血腦細(xì)胞可能恢復(fù)正常，這是急性腦梗死超早期靜脈溶栓的理論基礎(chǔ)[2，5，9-11]。一旦錯過時間窗，半暗帶腦細(xì)胞發(fā)生不可逆死亡，導(dǎo)致病人致殘、致死。急性腦梗死治療的關(guān)鍵是盡快開通阻塞血管，恢復(fù)腦血流灌注，搶救缺血半暗帶腦組織，靜脈溶栓治療是臨床重要的恢復(fù)腦血流灌注措施，是改善急性腦梗死結(jié)局的有效藥物治療手段，已被多國指南推薦，國外指南普遍推薦tPA，多數(shù)國家不認(rèn)可UK[2，4-10，12]。

靜脈溶栓國內(nèi)主要使用的藥物有UK和tPA兩種，二者均是纖維蛋白溶解藥物。UK是一種非選擇性溶栓藥物，其作為第一代溶栓藥在我國廣泛使用，是一種蛋白水解酶，可作用于纖維蛋白酶溶解系統(tǒng)，將纖溶酶原裂解為纖溶酶，纖溶酶分解血栓和血液循環(huán)的纖維蛋白，還可分解血液循環(huán)的凝血因子Ⅴ和Ⅷ，起到溶栓作用，其無纖維蛋白特異性，故易導(dǎo)致溶栓后全身出血并發(fā)癥，致使全世界較多學(xué)者質(zhì)疑其安全性[2，4-6，13]。tPA是一種選擇性溶栓藥物，作為第二代溶栓藥運(yùn)用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)獲得，它是一種糖蛋白，屬于一種特異性纖溶酶原激活劑，血漿半衰期短，無抗原性，不易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，其賴氨酸殘端可選擇性結(jié)合血栓表面纖維蛋白，使纖溶酶原活化為纖溶酶，繼而分解血栓中的纖維蛋白，溶解血凝塊，再通血管。因tPA可選擇性地與血栓發(fā)生作用，對血液循環(huán)中游離纖溶酶原幾乎無作用，不易導(dǎo)致全身纖溶狀態(tài)，理論上可減少全身各種出血并發(fā)癥的發(fā)生[2，6-10，13]。

NINDS-2研究確定tPA治療急性腦梗死是安全有效的，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于1996年批準(zhǔn)tPA治療急性腦梗死，之后一系列大型高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實急性腦梗死超早期tPA靜脈溶栓治療可使病人獲益[4，6-10]。統(tǒng)計學(xué)估算，接受tPA治療的腦梗死病人中每100例病人有32例獲益(避免死亡或致殘)；廣泛使用阿司匹林，110例病人僅1例獲益，說明tPA治療腦梗死療效肯定且病人獲益明顯，可降低致殘率和致死率，改善預(yù)后[2，7-9，12]。我國“九五”攻關(guān)課題組研究結(jié)果顯示，UK靜脈溶栓治療發(fā)病6 h內(nèi)的急性腦梗死療效肯定且較安全，但國外指南對UK普遍持否定態(tài)度[2，5，7-10]。

本研究結(jié)果顯示，所有病人靜脈溶栓治療后臨床效果均較明顯，NIHSS、MRS評分均降低，說明UK和tPA均能有效開通閉塞血管和恢復(fù)腦血流灌注，改善神經(jīng)功能，降低致殘率和改善預(yù)后，證實有效時間窗內(nèi)UK和tPA靜脈溶栓療效確切。入院7 d內(nèi)兩組病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。入院第7天，兩組死亡/殘疾、生活自理、良好預(yù)后率和NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與既往文獻(xiàn)[1-4，12]報道不一致，分析原因可能與本研究樣本量有

限及入選研究病例為輕中度腦卒中有關(guān)。溶栓治療缺點是易并發(fā)腦出血[2，5，13]。本研究結(jié)果顯示，兩組出血事件總發(fā)生率及顱內(nèi)出血、顱外出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。UK組致死性癥狀性顱內(nèi)出血1例(3.8%)，生活自理病人由溶栓前3例(11.5%)上升至溶栓后13例(50.0%)；tPA組致死性癥狀性顱內(nèi)出血2例(5.3%)，生活自理病人由溶栓前5例(13.2%)上升至溶栓后21例(55.3%)。說明無論何種藥物，靜脈溶栓治療急性前循環(huán)腦梗死，病人獲益明顯大于風(fēng)險。

從醫(yī)療衛(wèi)生資源方面考慮，tPA價格較貴，而UK可從健康人尿中直接分離提取，易于生產(chǎn)，亦可通過重組DNA技術(shù)生產(chǎn)，價格低廉，與tPA相比療效無明顯差異，使用時需注意出血風(fēng)險[1-3，5]。使用UK溶栓能降低社會和家庭的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，UK作為一種經(jīng)濟(jì)實用、相對安全的溶栓藥，在基層醫(yī)院特別是偏遠(yuǎn)地區(qū)和經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，是一個不錯的選擇。

本研究顯示，使用UK或tPA靜脈溶栓治療急性前循環(huán)腦梗死有效，且UK溶栓治療后并發(fā)癥發(fā)生率與tPA溶栓治療相當(dāng)，二者安全性均較高。因此，臨床需根據(jù)醫(yī)院條件、病人經(jīng)濟(jì)能力及意愿選用溶栓藥物。本研究不足之處是回顧性分析，非隨機(jī)分組，受醫(yī)學(xué)倫理學(xué)限制未進(jìn)行安慰劑對照，樣本量有限且兩組樣本量不均衡，同時未對病人進(jìn)行長期隨訪，觀察遠(yuǎn)期預(yù)后，今后需進(jìn)行進(jìn)一步開展前瞻性、多中心、大樣本、隨機(jī)對照研究以證實結(jié)論。