組蛋白去乙?；敢种苿┬》肿涌寡谆钚缘难芯?/h1>
2020-05-25 02:34:29趙詩雨劉玉甜匡海學(xué)呂邵娃
中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2020年11期 關(guān)鍵詞：炎癥
趙詩雨 劉玉甜 匡海學(xué) 呂邵娃
[摘要] 目前，炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)疾病的治療引起全球醫(yī)藥界的重視，尋找新抗炎藥物以及抗炎活性機(jī)制成為研究的熱點(diǎn)。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACI）具有抑制炎癥細(xì)胞生長、導(dǎo)致細(xì)胞分化和死亡、抑制炎癥形成等特點(diǎn)。最新研究發(fā)現(xiàn)，HDACI可以治療炎癥性疾病。HDACI種類復(fù)雜、研究較多，但缺少炎癥研究進(jìn)展的總結(jié)性綜述。故本文對(duì)HDACI研究進(jìn)展以及異羥肟酸類、短鏈脂肪酸類、環(huán)肽類和苯甲酰胺類HDACI的主要抗炎機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為尋找新抗炎藥物及機(jī)制提供思路。
[關(guān)鍵詞] 組蛋白去乙酰化酶抑制劑;組蛋白去乙?；?炎癥
[中圖分類號(hào)] R977.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）04（b）-0020-05
Research of small-molecule histone deacetylase inhibitors on anti-inflammatory activity
ZHAO Shiyu ? LIU Yutian ? KUANG Haixue ? LYU Shaowa
Key Laboratory of Basic and Applied Research of North Medicine of Ministry of Education， Heilongjiang University of Chinese Medicine Basic Research on Pharmacodynamic Substances of Traditional Chinese Medicine and Natural Medicine in Heilongjiang Province， Heilongjiang Province， Harbin ? 150000， China
[Abstract] At present， the treatment of inflammatory response and immune response diseases has attracted the attention of the global pharmaceutical community， while the search for new anti-inflammatory drugs and anti-inflammatory activity mechanism has become a research hotspot. Histone deacetylase inhibitor （HDACI） has the characteristics of inhibiting the growth of inflammatory cells， leading to cell differentiation and death， and inhibiting the formation of inflammation. The latest research found that HDACI can be used to treat inflammatory diseases. The types of HDACI are complex with many studies， but they lack a summary review of progress in inflammation. Therefore， this paper summarizes the research progress of HDACI and the main anti-inflammatory mechanism of HDACI， such as hydroxams， short-chain fatty acids， cyclic peptides， and formamide， in order to provide ideas for finding new anti-inflammatory drugs and mechanisms.
[Key words] Histone deacetylase inhibitor; Histone deacetylase; Inflammation
炎性反應(yīng)是通過先天免疫受體識(shí)別受損細(xì)胞和污染物病原體，是對(duì)抗?jié)撛谖：Φ牡谝环烙磻?yīng)。炎癥作為常見又十分重要的基本病理過程，可以誘發(fā)很多嚴(yán)重的炎癥性疾病[1]。在有關(guān)炎癥致病機(jī)制和發(fā)病機(jī)制的分子生物學(xué)研究中，表觀遺傳學(xué)中組蛋白修飾作為一個(gè)重要的研究方法，包括乙?；⒓谆?、磷酸化等[2]。近年來，乙?；难芯拷Y(jié)果顯示，對(duì)組蛋白去乙?；福℉DAC）活性的抑制，除能夠產(chǎn)生抗腫瘤作用外，還可以有效地促使炎癥細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡、抑制炎癥生成，起到良好的抗炎效果[3-4]。因此，HDAC抑制劑（HDACI）也成為抗炎藥物研究的新熱點(diǎn)[5]。本文從HDACI與抗炎的關(guān)系和研究趨勢進(jìn)行綜述，以期為抗炎藥物研發(fā)者提供參考。
1 HDAC與抗炎的關(guān)系
1.1 HDAC的組成與家族成員
組蛋白是一種基本的核蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)真核生物中染色體纖維的核部分結(jié)構(gòu)。組蛋白修飾主要由組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶（HAT）[6]和HDAC共同調(diào)控。見圖1。至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的18種HDAC被分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四種類型[7]。第Ⅰ類HDAC包括HDAC1-3、HDAC1-8，主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，與酵母中的RPD3具有同源性。HDAC1-3形成復(fù)合物后才具有去乙?；富钚?，而HDAC8單獨(dú)具有去乙?；富钚?。第Ⅱ類HDAC包括HDAC4-5、HDAC4-7、HDAC4-9，主要存在于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，與酵母Had-1存在序列同源性。現(xiàn)分為兩類，Ⅱa類引入復(fù)合物后才具有去乙?；富钚?，Ⅱb類單獨(dú)具有去乙酰化酶活性。第Ⅲ類與酵母SIR2同源，SIRT1-7被統(tǒng)稱為Sirtuins家族[8-10]，其中SIRT1-3有強(qiáng)去乙?；富钚裕琒IRT4-7有弱去乙?；富钚浴５冖纛怘DAC11，存在于細(xì)胞核中。因其與已知的HDAC家族僅有微小的同源性，故單獨(dú)一類，具有去乙?；富钚?。
HDAC：組蛋白去乙?；?HAT：組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶
圖1 ? HDAC和HAT作用機(jī)制
1.2 HDAC與抗炎的關(guān)系
HDAC的高表達(dá)是導(dǎo)致炎癥的重要原因，HDAC在協(xié)調(diào)細(xì)胞信號(hào)通路與染色質(zhì)重塑和轉(zhuǎn)錄因子功能中發(fā)揮重要作用，從而在細(xì)胞活化、增殖和分化過程中改變或維持特定基因的表達(dá)[11]。在疾病的治療過程中，通過合理抑制HDAC，可以有效恢復(fù)HDAC的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用、提高染色質(zhì)的乙酰化水平、活化特定的基因表達(dá)、抑制疾病細(xì)胞的增殖并促進(jìn)疾病細(xì)胞的凋亡，從而有效控制病理進(jìn)程[12]。此外，抑制HDAC可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞中細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞凋亡[13-14]。Cross等[15]以組蛋白去乙?；敢种苿═SA）和煙酰胺為供試品，采用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者滑膜巨噬細(xì)胞研究對(duì)Ⅰ/Ⅱ類HDAC的抑制性。結(jié)果顯示，抑制HDAC可以選擇性誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡，且炎性刺激增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)HDACI誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的敏感性。而且Ⅰ/Ⅱ類HDAC在控制RA中炎癥、血管生成和細(xì)胞存活方面具有重要作用。目前，Angiolli等[2]研究HDAC1、HDAC3、HDAC6、HDAC8對(duì)RA成纖維滑膜細(xì)胞（FLS）炎癥基因表達(dá)有潛在貢獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)HDAC1、HDAC3、HDAC6、HDAC8與抗炎有密切關(guān)系。
2 HDACI抗炎活性成分的研究進(jìn)展
2.1 異羥肟酸類HDACI對(duì)炎性反應(yīng)和炎癥因子的調(diào)控
異羥肟酸類HDACI是研究最早、最深入、結(jié)構(gòu)簡單且活性較高的一類抑制劑[16]。主要包括TSA、SBHA、Suberyolanilide hydroxamid acid（SAHA）等。異羥肟酸類HDACI中最具有代表的是TSA和SAHA。結(jié)構(gòu)見圖2。
HDACI：組蛋白去乙?；敢种苿?/p>
圖2 ? 異羥肟酸類HDACI化學(xué)結(jié)構(gòu)
2.1.1 TSA抗炎機(jī)制研究進(jìn)展 ?TSA作為第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有HDACI性質(zhì)的天然活性物質(zhì)，可以特異性地抑制Ⅰ、Ⅱa類HDAC的活性[17]。TSA可以抑制細(xì)胞增殖，促使細(xì)胞周期阻滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)降低炎癥因子水平，起到很好的抗炎作用。干小紅等[18]將小鼠肝組織切片進(jìn)行HE染色，TSA對(duì)照組有明顯的炎癥抑制作用，通過TSA的干預(yù)對(duì)炎癥組織起到保護(hù)作用，防止干細(xì)胞的壞死和炎癥的發(fā)生。通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清γ-干擾素（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，TSA干預(yù)組血清IFN-γ和TNF-α水平明顯降低。TSA通過保護(hù)健康細(xì)胞，顯著降低促炎因子，促進(jìn)炎癥細(xì)胞凋亡，進(jìn)而起到抗炎作用。
郭艷琳等[19]對(duì)致炎導(dǎo)致心肌梗死的大鼠模型組長期給予TSA，發(fā)現(xiàn)TSA可以對(duì)TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的產(chǎn)生起抑制作用。同時(shí)驗(yàn)證了核因子（NF）-κB作為促炎癥基因表達(dá)的樞紐之一，不但可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的表達(dá)，也可誘導(dǎo)iNOS的表達(dá)。TSA發(fā)揮抗炎作用可能是通過降低TNF-α、IL-1β等炎癥因子水平，降低iNOS表達(dá);亦可能通過NF-κB的活性，下調(diào)iNOS表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。
2.1.2 SAHA抗炎機(jī)制研究進(jìn)展 ?SAHA[20-21]是一種含雜化極性分子的羥肟酸，是羥肟酸類的經(jīng)典成員，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均具有強(qiáng)大的抗炎活性。相關(guān)研究顯示[22-23]，SAHA在體內(nèi)和體外都減少了TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)以結(jié)腸炎患者為模型，改變核小體結(jié)構(gòu)，HDAC允許通過轉(zhuǎn)錄機(jī)制進(jìn)入染色質(zhì)復(fù)合物DNA。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ屯ㄟ^SAHA治療后，明顯抑制IFN-γ、IL-6、IL-1β及人巨噬細(xì)胞炎性蛋白2（MIP-2）等促炎細(xì)胞因子，細(xì)胞凋亡顯著增加。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵种拼傺准?xì)胞因子的劑量依賴、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)以及組蛋白去乙?；木植吭黾?。同時(shí)明顯減少了固有層巨噬細(xì)胞NF-κB，其抑制與促炎細(xì)胞因子的顯著抑制相關(guān)。值得注意的是，無論是在體內(nèi)還是體外，SAHA均能顯著抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
2.2 短鏈脂肪酸類HDACI對(duì)炎性反應(yīng)和炎癥因子的調(diào)控
短鏈脂肪酸類是一類結(jié)構(gòu)簡單的HDACI[24]，這類抑制劑穩(wěn)定性差、選擇性差、體內(nèi)半衰期短、酶抑制活性低、代謝速度快，一般與其他藥物聯(lián)合給藥實(shí)現(xiàn)作用。這類HDACI主要有正丁酸、丙戊酸和苯丁酸及其鹽類化合物。見圖3。
HDACI：組蛋白去乙酰化酶抑制劑
圖3 ? 短鏈脂肪酸類HDACI的化學(xué)結(jié)構(gòu)
2.2.1 丙戊酸鈉（VPA）抗炎機(jī)制研究進(jìn)展 ?VPA屬于廣譜HDACI，可抑制多種HDAC，臨床上用于癲癇、雙相情感障礙治療。最新的研究顯示[25]，其對(duì)炎性反應(yīng)和纖維化等均有保護(hù)作用。Liu等[26]研究顯示，給予VPA可以顯著減少腦脊髓炎大鼠視神經(jīng)的炎癥，降低INF-γ、TNF-α、IL-1β、IL-17和誘導(dǎo)iNOS的mRNA水平，抑制NF-κB信號(hào)通路以及下調(diào)CD11b在視神經(jīng)中的表達(dá)。Seet等[27]研究使用結(jié)膜瘢痕模型評(píng)價(jià)VPA對(duì)術(shù)后炎癥的影響。VPA可以選擇性地調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞和分子靶點(diǎn)，從而減輕手術(shù)引起的結(jié)膜炎癥，VPA通過抑制炎癥和纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)，可以有效治療術(shù)后炎癥。
2.3 環(huán)肽類HDACI對(duì)炎性反應(yīng)和炎癥因子的調(diào)控
環(huán)肽類HDACI是在各類HDACI中是結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的一類，這類抑制劑的數(shù)量和類型較多[28]。如環(huán)氧酮類、親電子酮類、羥甲基酮類等含酮環(huán)肽類HDACI、人工改造合成的含異羥肟酸環(huán)肽類HDACI和以Romidepsin（FK228）為代表的含硫環(huán)肽類的HADCI。主要包括trapoxin（TPX）、FK228等。見圖4。
HDACI：組蛋白去乙?；敢种苿?/p>
圖4 ? 環(huán)肽類HDACI的化學(xué)結(jié)構(gòu)
2.3.1 FK228抗炎機(jī)制研究進(jìn)展 ?FK228[29-30]是一種不含環(huán)氧酮基的環(huán)四肽類化合物，作為一種有效HDAC1、HDAC2抑制劑，在無細(xì)胞試驗(yàn)中可達(dá)到納摩級(jí)別，能有效地抑制細(xì)胞生長。除可以調(diào)控細(xì)胞凋亡和周期相關(guān)基因外，還對(duì)NF-κB炎癥通路信號(hào)有著重要的影響。李夢(mèng)輝[31]在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K228能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的人類肝星狀細(xì)胞活化，并通過調(diào)控組蛋白乙酰化水平抑制肝星狀細(xì)胞活化從而抑制肝纖維化，肝硬化的發(fā)生和發(fā)展。其具體機(jī)制可能主要與FK228抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位有關(guān)。
2.4 苯甲酰胺類HDACI對(duì)炎性反應(yīng)和炎癥因子的調(diào)控
苯甲酰胺類抑制劑是一類新型的HDACI，與傳統(tǒng)的異羥肟酸類化合物比較，因含有的獨(dú)特的N-（2-氨基苯基）苯甲酰胺藥效基團(tuán)，使這類HDACI具有更強(qiáng)的HDAC1/2選擇性，并且毒性低、耐受性好[32]。目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的苯丙酰胺類HDACI主要有：Entinostat（MS-275）、MGCD0103、CS-055等。見圖5。這類化合物具有抗炎作用，尤其對(duì)多種自身免疫型炎癥治療效果明顯。
HDACI：組蛋白去乙?；敢种苿?/p>
圖5 ? 苯甲酰胺類HDACI的化學(xué)結(jié)構(gòu)
2.4.1 MS-275抗炎機(jī)制研究進(jìn)展 ?MS-275是合成的苯甲酰胺衍生物，可以降低炎癥基因表達(dá)起到抗炎作用[33]。Leus等[34]研究MS-275在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）模型中的作用。結(jié)果顯示，在香煙煙霧誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠中，MS-275降低了炎癥基因的表達(dá)及肺中性粒細(xì)胞的流入。在肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞中，IL-10的表達(dá)僅在mRNA水平上調(diào)。MS-275能通過降低促炎因子，有效地減輕由吸煙引起的C57BL/6小鼠中性粒細(xì)胞氣道炎癥。
3 結(jié)語與展望
HDACI特性以及強(qiáng)大免疫抑制作用，可應(yīng)用于移植免疫、腫瘤免疫、自身免疫性疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)與臨床研究。作為靶點(diǎn)，為新藥物開發(fā)提供新思路。在該領(lǐng)域研究還面臨著諸多問題，如目前尚未明確HDACI在體內(nèi)如何工作，由組蛋白還是非組蛋白介導(dǎo)。開發(fā)對(duì)HDAC同工酶或條件性基因敲除小鼠有選擇性的抑制劑可以解決這一領(lǐng)域的一些問題，然而，還需要更多證據(jù)證明這些藥物的長期安全性。總之，HDACI在抗炎方面具有廣闊的研究空間和應(yīng)用前景。
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（收稿日期：2019-07-05 ?本文編輯：王曉曄）
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趙詩雨 劉玉甜 匡海學(xué) 呂邵娃
[摘要] 目前，炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)疾病的治療引起全球醫(yī)藥界的重視，尋找新抗炎藥物以及抗炎活性機(jī)制成為研究的熱點(diǎn)。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACI）具有抑制炎癥細(xì)胞生長、導(dǎo)致細(xì)胞分化和死亡、抑制炎癥形成等特點(diǎn)。最新研究發(fā)現(xiàn)，HDACI可以治療炎癥性疾病。HDACI種類復(fù)雜、研究較多，但缺少炎癥研究進(jìn)展的總結(jié)性綜述。故本文對(duì)HDACI研究進(jìn)展以及異羥肟酸類、短鏈脂肪酸類、環(huán)肽類和苯甲酰胺類HDACI的主要抗炎機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為尋找新抗炎藥物及機(jī)制提供思路。
[關(guān)鍵詞] 組蛋白去乙酰化酶抑制劑;組蛋白去乙?；?炎癥
[中圖分類號(hào)] R977.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）04（b）-0020-05
Research of small-molecule histone deacetylase inhibitors on anti-inflammatory activity
ZHAO Shiyu ? LIU Yutian ? KUANG Haixue ? LYU Shaowa
Key Laboratory of Basic and Applied Research of North Medicine of Ministry of Education， Heilongjiang University of Chinese Medicine Basic Research on Pharmacodynamic Substances of Traditional Chinese Medicine and Natural Medicine in Heilongjiang Province， Heilongjiang Province， Harbin ? 150000， China
[Abstract] At present， the treatment of inflammatory response and immune response diseases has attracted the attention of the global pharmaceutical community， while the search for new anti-inflammatory drugs and anti-inflammatory activity mechanism has become a research hotspot. Histone deacetylase inhibitor （HDACI） has the characteristics of inhibiting the growth of inflammatory cells， leading to cell differentiation and death， and inhibiting the formation of inflammation. The latest research found that HDACI can be used to treat inflammatory diseases. The types of HDACI are complex with many studies， but they lack a summary review of progress in inflammation. Therefore， this paper summarizes the research progress of HDACI and the main anti-inflammatory mechanism of HDACI， such as hydroxams， short-chain fatty acids， cyclic peptides， and formamide， in order to provide ideas for finding new anti-inflammatory drugs and mechanisms.
[Key words] Histone deacetylase inhibitor; Histone deacetylase; Inflammation
炎性反應(yīng)是通過先天免疫受體識(shí)別受損細(xì)胞和污染物病原體，是對(duì)抗?jié)撛谖：Φ牡谝环烙磻?yīng)。炎癥作為常見又十分重要的基本病理過程，可以誘發(fā)很多嚴(yán)重的炎癥性疾病[1]。在有關(guān)炎癥致病機(jī)制和發(fā)病機(jī)制的分子生物學(xué)研究中，表觀遺傳學(xué)中組蛋白修飾作為一個(gè)重要的研究方法，包括乙?；⒓谆?、磷酸化等[2]。近年來，乙?；难芯拷Y(jié)果顯示，對(duì)組蛋白去乙?；福℉DAC）活性的抑制，除能夠產(chǎn)生抗腫瘤作用外，還可以有效地促使炎癥細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡、抑制炎癥生成，起到良好的抗炎效果[3-4]。因此，HDAC抑制劑（HDACI）也成為抗炎藥物研究的新熱點(diǎn)[5]。本文從HDACI與抗炎的關(guān)系和研究趨勢進(jìn)行綜述，以期為抗炎藥物研發(fā)者提供參考。
1 HDAC與抗炎的關(guān)系
1.1 HDAC的組成與家族成員
組蛋白是一種基本的核蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)真核生物中染色體纖維的核部分結(jié)構(gòu)。組蛋白修飾主要由組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶（HAT）[6]和HDAC共同調(diào)控。見圖1。至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的18種HDAC被分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四種類型[7]。第Ⅰ類HDAC包括HDAC1-3、HDAC1-8，主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，與酵母中的RPD3具有同源性。HDAC1-3形成復(fù)合物后才具有去乙?；富钚?，而HDAC8單獨(dú)具有去乙?；富钚?。第Ⅱ類HDAC包括HDAC4-5、HDAC4-7、HDAC4-9，主要存在于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，與酵母Had-1存在序列同源性。現(xiàn)分為兩類，Ⅱa類引入復(fù)合物后才具有去乙?；富钚?，Ⅱb類單獨(dú)具有去乙酰化酶活性。第Ⅲ類與酵母SIR2同源，SIRT1-7被統(tǒng)稱為Sirtuins家族[8-10]，其中SIRT1-3有強(qiáng)去乙?；富钚裕琒IRT4-7有弱去乙?；富钚浴５冖纛怘DAC11，存在于細(xì)胞核中。因其與已知的HDAC家族僅有微小的同源性，故單獨(dú)一類，具有去乙?；富钚?。
HDAC：組蛋白去乙?；?HAT：組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶
圖1 ? HDAC和HAT作用機(jī)制
1.2 HDAC與抗炎的關(guān)系
HDAC的高表達(dá)是導(dǎo)致炎癥的重要原因，HDAC在協(xié)調(diào)細(xì)胞信號(hào)通路與染色質(zhì)重塑和轉(zhuǎn)錄因子功能中發(fā)揮重要作用，從而在細(xì)胞活化、增殖和分化過程中改變或維持特定基因的表達(dá)[11]。在疾病的治療過程中，通過合理抑制HDAC，可以有效恢復(fù)HDAC的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用、提高染色質(zhì)的乙酰化水平、活化特定的基因表達(dá)、抑制疾病細(xì)胞的增殖并促進(jìn)疾病細(xì)胞的凋亡，從而有效控制病理進(jìn)程[12]。此外，抑制HDAC可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞中細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞凋亡[13-14]。Cross等[15]以組蛋白去乙?；敢种苿═SA）和煙酰胺為供試品，采用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者滑膜巨噬細(xì)胞研究對(duì)Ⅰ/Ⅱ類HDAC的抑制性。結(jié)果顯示，抑制HDAC可以選擇性誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡，且炎性刺激增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)HDACI誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的敏感性。而且Ⅰ/Ⅱ類HDAC在控制RA中炎癥、血管生成和細(xì)胞存活方面具有重要作用。目前，Angiolli等[2]研究HDAC1、HDAC3、HDAC6、HDAC8對(duì)RA成纖維滑膜細(xì)胞（FLS）炎癥基因表達(dá)有潛在貢獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)HDAC1、HDAC3、HDAC6、HDAC8與抗炎有密切關(guān)系。
2 HDACI抗炎活性成分的研究進(jìn)展
2.1 異羥肟酸類HDACI對(duì)炎性反應(yīng)和炎癥因子的調(diào)控
異羥肟酸類HDACI是研究最早、最深入、結(jié)構(gòu)簡單且活性較高的一類抑制劑[16]。主要包括TSA、SBHA、Suberyolanilide hydroxamid acid（SAHA）等。異羥肟酸類HDACI中最具有代表的是TSA和SAHA。結(jié)構(gòu)見圖2。
HDACI：組蛋白去乙?；敢种苿?/p>
圖2 ? 異羥肟酸類HDACI化學(xué)結(jié)構(gòu)
2.1.1 TSA抗炎機(jī)制研究進(jìn)展 ?TSA作為第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有HDACI性質(zhì)的天然活性物質(zhì)，可以特異性地抑制Ⅰ、Ⅱa類HDAC的活性[17]。TSA可以抑制細(xì)胞增殖，促使細(xì)胞周期阻滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)降低炎癥因子水平，起到很好的抗炎作用。干小紅等[18]將小鼠肝組織切片進(jìn)行HE染色，TSA對(duì)照組有明顯的炎癥抑制作用，通過TSA的干預(yù)對(duì)炎癥組織起到保護(hù)作用，防止干細(xì)胞的壞死和炎癥的發(fā)生。通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清γ-干擾素（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，TSA干預(yù)組血清IFN-γ和TNF-α水平明顯降低。TSA通過保護(hù)健康細(xì)胞，顯著降低促炎因子，促進(jìn)炎癥細(xì)胞凋亡，進(jìn)而起到抗炎作用。
郭艷琳等[19]對(duì)致炎導(dǎo)致心肌梗死的大鼠模型組長期給予TSA，發(fā)現(xiàn)TSA可以對(duì)TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的產(chǎn)生起抑制作用。同時(shí)驗(yàn)證了核因子（NF）-κB作為促炎癥基因表達(dá)的樞紐之一，不但可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的表達(dá)，也可誘導(dǎo)iNOS的表達(dá)。TSA發(fā)揮抗炎作用可能是通過降低TNF-α、IL-1β等炎癥因子水平，降低iNOS表達(dá);亦可能通過NF-κB的活性，下調(diào)iNOS表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。
2.1.2 SAHA抗炎機(jī)制研究進(jìn)展 ?SAHA[20-21]是一種含雜化極性分子的羥肟酸，是羥肟酸類的經(jīng)典成員，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均具有強(qiáng)大的抗炎活性。相關(guān)研究顯示[22-23]，SAHA在體內(nèi)和體外都減少了TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)以結(jié)腸炎患者為模型，改變核小體結(jié)構(gòu)，HDAC允許通過轉(zhuǎn)錄機(jī)制進(jìn)入染色質(zhì)復(fù)合物DNA。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ屯ㄟ^SAHA治療后，明顯抑制IFN-γ、IL-6、IL-1β及人巨噬細(xì)胞炎性蛋白2（MIP-2）等促炎細(xì)胞因子，細(xì)胞凋亡顯著增加。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵种拼傺准?xì)胞因子的劑量依賴、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)以及組蛋白去乙?；木植吭黾?。同時(shí)明顯減少了固有層巨噬細(xì)胞NF-κB，其抑制與促炎細(xì)胞因子的顯著抑制相關(guān)。值得注意的是，無論是在體內(nèi)還是體外，SAHA均能顯著抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
2.2 短鏈脂肪酸類HDACI對(duì)炎性反應(yīng)和炎癥因子的調(diào)控
短鏈脂肪酸類是一類結(jié)構(gòu)簡單的HDACI[24]，這類抑制劑穩(wěn)定性差、選擇性差、體內(nèi)半衰期短、酶抑制活性低、代謝速度快，一般與其他藥物聯(lián)合給藥實(shí)現(xiàn)作用。這類HDACI主要有正丁酸、丙戊酸和苯丁酸及其鹽類化合物。見圖3。
HDACI：組蛋白去乙酰化酶抑制劑
圖3 ? 短鏈脂肪酸類HDACI的化學(xué)結(jié)構(gòu)
2.2.1 丙戊酸鈉（VPA）抗炎機(jī)制研究進(jìn)展 ?VPA屬于廣譜HDACI，可抑制多種HDAC，臨床上用于癲癇、雙相情感障礙治療。最新的研究顯示[25]，其對(duì)炎性反應(yīng)和纖維化等均有保護(hù)作用。Liu等[26]研究顯示，給予VPA可以顯著減少腦脊髓炎大鼠視神經(jīng)的炎癥，降低INF-γ、TNF-α、IL-1β、IL-17和誘導(dǎo)iNOS的mRNA水平，抑制NF-κB信號(hào)通路以及下調(diào)CD11b在視神經(jīng)中的表達(dá)。Seet等[27]研究使用結(jié)膜瘢痕模型評(píng)價(jià)VPA對(duì)術(shù)后炎癥的影響。VPA可以選擇性地調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞和分子靶點(diǎn)，從而減輕手術(shù)引起的結(jié)膜炎癥，VPA通過抑制炎癥和纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)，可以有效治療術(shù)后炎癥。
2.3 環(huán)肽類HDACI對(duì)炎性反應(yīng)和炎癥因子的調(diào)控
環(huán)肽類HDACI是在各類HDACI中是結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的一類，這類抑制劑的數(shù)量和類型較多[28]。如環(huán)氧酮類、親電子酮類、羥甲基酮類等含酮環(huán)肽類HDACI、人工改造合成的含異羥肟酸環(huán)肽類HDACI和以Romidepsin（FK228）為代表的含硫環(huán)肽類的HADCI。主要包括trapoxin（TPX）、FK228等。見圖4。
HDACI：組蛋白去乙?；敢种苿?/p>
圖4 ? 環(huán)肽類HDACI的化學(xué)結(jié)構(gòu)
2.3.1 FK228抗炎機(jī)制研究進(jìn)展 ?FK228[29-30]是一種不含環(huán)氧酮基的環(huán)四肽類化合物，作為一種有效HDAC1、HDAC2抑制劑，在無細(xì)胞試驗(yàn)中可達(dá)到納摩級(jí)別，能有效地抑制細(xì)胞生長。除可以調(diào)控細(xì)胞凋亡和周期相關(guān)基因外，還對(duì)NF-κB炎癥通路信號(hào)有著重要的影響。李夢(mèng)輝[31]在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K228能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的人類肝星狀細(xì)胞活化，并通過調(diào)控組蛋白乙酰化水平抑制肝星狀細(xì)胞活化從而抑制肝纖維化，肝硬化的發(fā)生和發(fā)展。其具體機(jī)制可能主要與FK228抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位有關(guān)。
2.4 苯甲酰胺類HDACI對(duì)炎性反應(yīng)和炎癥因子的調(diào)控
苯甲酰胺類抑制劑是一類新型的HDACI，與傳統(tǒng)的異羥肟酸類化合物比較，因含有的獨(dú)特的N-（2-氨基苯基）苯甲酰胺藥效基團(tuán)，使這類HDACI具有更強(qiáng)的HDAC1/2選擇性，并且毒性低、耐受性好[32]。目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的苯丙酰胺類HDACI主要有：Entinostat（MS-275）、MGCD0103、CS-055等。見圖5。這類化合物具有抗炎作用，尤其對(duì)多種自身免疫型炎癥治療效果明顯。
HDACI：組蛋白去乙?；敢种苿?/p>
圖5 ? 苯甲酰胺類HDACI的化學(xué)結(jié)構(gòu)
2.4.1 MS-275抗炎機(jī)制研究進(jìn)展 ?MS-275是合成的苯甲酰胺衍生物，可以降低炎癥基因表達(dá)起到抗炎作用[33]。Leus等[34]研究MS-275在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）模型中的作用。結(jié)果顯示，在香煙煙霧誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠中，MS-275降低了炎癥基因的表達(dá)及肺中性粒細(xì)胞的流入。在肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞中，IL-10的表達(dá)僅在mRNA水平上調(diào)。MS-275能通過降低促炎因子，有效地減輕由吸煙引起的C57BL/6小鼠中性粒細(xì)胞氣道炎癥。
3 結(jié)語與展望
HDACI特性以及強(qiáng)大免疫抑制作用，可應(yīng)用于移植免疫、腫瘤免疫、自身免疫性疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)與臨床研究。作為靶點(diǎn)，為新藥物開發(fā)提供新思路。在該領(lǐng)域研究還面臨著諸多問題，如目前尚未明確HDACI在體內(nèi)如何工作，由組蛋白還是非組蛋白介導(dǎo)。開發(fā)對(duì)HDAC同工酶或條件性基因敲除小鼠有選擇性的抑制劑可以解決這一領(lǐng)域的一些問題，然而，還需要更多證據(jù)證明這些藥物的長期安全性。總之，HDACI在抗炎方面具有廣闊的研究空間和應(yīng)用前景。
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（收稿日期：2019-07-05 ?本文編輯：王曉曄）
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