重度抑郁癥的代謝組學(xué)生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

祁永華 孫暉 王喜軍

[摘要] 重度抑郁癥（MDD）是世界范圍內(nèi)主要的精神疾病，對社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)和情感壓力。生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)不僅有助于改進(jìn)抑郁癥的診斷和加速新藥研發(fā)，而且可以用來預(yù)測抑郁癥發(fā)生的可能性，推進(jìn)MDD個(gè)性化治療的進(jìn)程。近年來，代謝組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展以及它在疾病診斷方面的廣泛應(yīng)用，為進(jìn)一步篩選MDD相關(guān)生物標(biāo)志物提供了可能。本文將基于血液、尿液、腦脊液代謝組學(xué)總結(jié)和討論MDD代謝組學(xué)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展，目的是使研究人員能夠在已有研究基礎(chǔ)上作出新的發(fā)現(xiàn)，并期望MDD生物標(biāo)志物早日在臨床中發(fā)揮重要作用，以改善MDD患者的生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 生物標(biāo)志物;重度抑郁癥;代謝組學(xué);研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R749.4 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）04（c）-0049-04

Research progress on metabonomics biomarkers of major depressive disorder

QI Yonghua ? SUN Hui ? WANG Xijun

Research Center of Traditional Chinese Medicine Prescription Metabolomics， National Administration of Traditional Chinese Medicine， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin ? 150040， China

[Abstract] Major depressive disorder （MDD） is a major mental disorder worldwide， it causes enormous economic and emotional stress on society. The discovery of biomarkers can not only improve the diagnosis of depression and accelerate the development of new drugs， but also be used to predict the likelihood of depression and advance the process of personalized treatment of MDD. In recent years， the rapid development of metabolomics and its extensive application in disease diagnosis have provided the possibility for further screening of MDD related biomarkers. This paper will summarize and discuss the research progress of metabonomics biomarkers in the MDD based on the metabolomics of blood， urine and cerebrospinal fluid， with the purpose of enabling researchers to make new discoveries on the basis of existing studies， and expect the biomarker of MDD to play an important role in clinical practice as soon as possible to improve the quality of life of MDD patients.

[Key words] Biomarker; Major depressive disorder; Metabolomics; Research progress

重度抑郁癥（MDD）是一種嚴(yán)重的精神疾病，其終生患病率為2%～20%，不僅高于其他非傳染性疾病[1-2]，而且也是世界上致殘的主要原因[3]，每年約有80萬人死于自殺[4]。盡管我們對MDD病因的認(rèn)識(shí)已經(jīng)有了重大進(jìn)展，但其生物學(xué)機(jī)制仍不清楚，從而導(dǎo)致有效的抗抑郁進(jìn)程發(fā)展緩慢[5]。目前，MDD面臨的困難之一是缺乏對診斷和治療的共識(shí)，臨床上對MDD的診斷主要依賴于醫(yī)生與患者面談后的主觀判斷。然而，由于臨床癥狀和個(gè)體差異很大，因此以患者臨床癥狀為主的診斷方法并不理想，而穩(wěn)定可靠的生物標(biāo)志物可能有助于確定所選治療的有效性，使臨床醫(yī)生能夠?qū)κ欠窭^續(xù)或改變治療計(jì)劃作出早期決定[6]。例如，如果確定某一特定的抑郁癥是由炎癥活性增加引起的，那么可以選擇一種抗炎藥作為第一種治療方法，以期獲得所需的反應(yīng)，并繞過其他藥物不必要和無效的試驗(yàn)[7]。

代謝組學(xué)是通過識(shí)別特定生化系統(tǒng)的代謝物，來全面了解生物系統(tǒng)和疾病的一種手段，可用于藥物和藥物治療的研究。就其本身而言，代謝組學(xué)技術(shù)能夠揭示生化途徑參與的生物機(jī)制以及潛在的生物標(biāo)志物，目前已廣泛應(yīng)用于各類疾病的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)研究中。本文綜述了近年來MDD的代謝組學(xué)生物標(biāo)志物研究進(jìn)展，目的是使研究人員能夠在已有研究基礎(chǔ)上做出新的發(fā)現(xiàn)，并期望能夠早日實(shí)現(xiàn)MDD的個(gè)性化醫(yī)療。

1 抑郁癥的治療現(xiàn)狀

盡管現(xiàn)在已有許多治療抑郁癥的方法，但是還沒有一種治療是普遍有效的。藥物治療仍然是MDD最常被推薦的一種治療方法[8]。目前常見的抗抑郁藥物有選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）、單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）及其他藥物（安非他酮和米氮平），它們都是針對單胺類神經(jīng)傳遞機(jī)制[9]。盡管分子靶點(diǎn)多種多樣，但仍有2/3的MDD患者在初次治療后不能得到緩解[10]。除了廣泛使用藥物治療外，心理、運(yùn)動(dòng)和針灸等療法也得到了廣泛應(yīng)用。雖然它們的主要作用機(jī)制在很大程度上仍不明確，但其有效性都已在臨床中得到了證明[11]。然而，即使使用了藥物或其他治療策略，依然有抑郁癥患者的癥狀不能得到緩解。而穩(wěn)定、可靠的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)將有助于為每個(gè)患者制訂個(gè)性化的治療策略，從而幫助快速有效的治療。

2 生物標(biāo)志物

診斷概率由經(jīng)驗(yàn)證的生物標(biāo)志物定義，這些生物標(biāo)志物是“正常生物過程、致病過程或特定治療干預(yù)反應(yīng)的客觀生理指標(biāo)”[12]。因?yàn)槿狈ν耆虾髢蓚€(gè)標(biāo)準(zhǔn)的生物學(xué)特征，抑郁癥的診斷是基于癥狀的。生物標(biāo)志物通?？煞譃?類，即特征型、狀態(tài)型和內(nèi)表型。特征型生物標(biāo)志物是永久性的，有助于預(yù)測個(gè)體是否會(huì)發(fā)展成一種疾病。狀態(tài)型生物標(biāo)志物是暫時(shí)性的，反映個(gè)體的臨床狀態(tài)，在疾病發(fā)作前和發(fā)作期間出現(xiàn)，但在病情緩解時(shí)正?；?nèi)表型生物標(biāo)志物是一種特征生物標(biāo)志物的亞型，是基因與特定抑郁表型之間的基本聯(lián)系[13]?？陀^的抑郁癥生物標(biāo)志物的益處在于：①可用于預(yù)測疾病的發(fā)生或存在的概率;②可用于根據(jù)嚴(yán)重程度和癥狀對疾病進(jìn)行分層;③可作為疾病預(yù)后的指標(biāo);④可用于預(yù)測治療干預(yù)后的反應(yīng)和跟蹤進(jìn)展[12]。

3 抑郁癥的代謝組學(xué)生物標(biāo)志物

代謝組學(xué)涉及到小分子代謝物的分析，并具有描述與疾病相關(guān)特定代謝表型的潛力。目前，代謝組學(xué)在開發(fā)多種疾病的生物標(biāo)志物方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。血清、血漿、腦脊液和尿液是用于MDD代謝組學(xué)研究的常用樣本。

3.1 血液樣品

近年來，MDD血液代謝組學(xué)研究通常圍繞抑郁癥患者與非抑郁癥患者的區(qū)分和預(yù)測患者對藥物治療的反應(yīng)。一項(xiàng)薈萃分析比較了抑郁癥患者與非抑郁癥患者血清、血漿中總n-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFAs）的水平，結(jié)果顯示抑郁癥患者群體中n-3 PUFA的含量顯著降低[14]。Pan等[15]使用氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）結(jié)合液相二級(jí)質(zhì)譜（LC-MS/MS）的靶向代謝組學(xué)方法，對MDD患者早期血漿神經(jīng)遞質(zhì)代謝物的變化進(jìn)行了表征，并確定了一個(gè)潛在的血漿診斷代謝物小組。這個(gè)代謝物生物標(biāo)志物小組能夠準(zhǔn)確地將抑郁癥患者與健康對照組和雙相障礙患者區(qū)分開來。Kawamura等[16]利用毛細(xì)管電泳-質(zhì)譜（CE-MS）比較了34例MDD患者和31名健康對照組人群的血漿代謝物，發(fā)現(xiàn)了23種差異代謝產(chǎn)物，其中血漿磷酸乙醇胺（PEA）與MDD嚴(yán)重程度、抑郁情緒、興趣喪失和運(yùn)動(dòng)遲緩呈負(fù)相關(guān)。Zhou等[17]首次利用血漿樣本的代謝物研究兒童和青少年MDD患者潛在的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)代謝變化與脂肪酸代謝和嘌呤代謝有關(guān)，并進(jìn)一步確定肌苷為這一人群中潛在獨(dú)立診斷MDD的生物標(biāo)志物，并表明肌苷水平與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。抑郁癥的早期干預(yù)對預(yù)防包括自殺在內(nèi)的負(fù)面影響至關(guān)重要。最近關(guān)于首發(fā)藥物MDD患者的血液生物標(biāo)志物研究表明，色氨酸-酪氨酸代謝產(chǎn)物，血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和膽固醇酯（CEs）都是首發(fā)藥物性MDD患者的重要血液生物標(biāo)志物，提示該研究可為臨床抑郁癥的早期干預(yù)提供新的思路，但由于此項(xiàng)研究樣本量較小，存在一定的局限性，進(jìn)一步的臨床研究很有必要[18]。

MDD和雙相情感障礙（BD）都是最常見的情緒障礙，它們雖然在病原學(xué)上相關(guān)，但臨床上是不同的精神疾病。因此，常因共有的臨床特征而導(dǎo)致誤診率高。Liu等[19]通過質(zhì)譜分析外周血，以評價(jià)MDD和BD患者的犬尿酸途徑（KP）代謝產(chǎn)物，結(jié)果犬尿酸（KYNA）診斷MDD的準(zhǔn)確率為82.5%，提示KYNA可能成為診斷抑郁癥患者的一種潛在生物標(biāo)志物。而且，Zheng等[20]采用基于GC-MS的代謝組學(xué)方法，對50例首發(fā)藥物MDD患者和50名健康對照組的外周血單核細(xì)胞（PBMC）代謝譜進(jìn)行比較，結(jié)果共鑒定出17種PBMC代謝物，這些代謝產(chǎn)物主要參與能量和神經(jīng)遞質(zhì)代謝，能有效區(qū)分MDD患者與健康對照組，進(jìn)一步表明早期PBMC能量和神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂可能與MDD的發(fā)生有關(guān)。由此可見，基于血液代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)MDD生物標(biāo)志物已取得一定進(jìn)展，為了提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，今后可能還需開展進(jìn)一步的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。

3.2 尿液樣品

Zheng等[21]采用核磁共振光譜對82例首發(fā)藥物性抑郁癥患者和82名健康對照組人群的尿液樣本進(jìn)行了分析，以確定MDD的尿液代謝生物標(biāo)志物。而且，該研究還利用44名未被選擇的抑郁癥患者和52名健康對照組人群來獨(dú)立驗(yàn)證這些生物標(biāo)志物的診斷普遍性，準(zhǔn)確率為79.2%，結(jié)果確定了丙二酸鹽、甲酸鹽、N-甲基煙酰胺、間羥基苯乙酸和丙氨酸5個(gè)尿液代謝物生物標(biāo)志物，提示這些物質(zhì)將來很可能會(huì)作為抑郁癥診斷標(biāo)志物之一。

除了區(qū)分抑郁癥患者與非抑郁癥患者之外，值得注意的是，一些研究也非常關(guān)注不同類型抑郁癥的識(shí)別。Chen等[22]運(yùn)用基于質(zhì)子核磁共振譜1H-NMR和GC-MS方法分別鑒別出14個(gè)和22個(gè)中、重度MDD患者的尿液差異代謝物，其中N-甲基煙酰胺、丙酮、膽堿、檸檬酸鹽、香蘭素酸和壬二酸為中度MDD患者的特異性代謝物，硫酸吲哚酯、牛磺酸、檸檬酸鹽、3-羥基苯乙酸、棕櫚酸、乳酸為重度MDD患者的特異性代謝物，它們分別與其空白對照組具有顯著性差異。已有研究表明，女性比男性更容易患上MDD[23]，然而目前性別差異的分子生物標(biāo)志物數(shù)量有限。Chen等[24]研究分析了27例女性和36例男性MDD患者的相關(guān)差異表達(dá)代謝物，其中間羥基苯乙酸、丙二酸、乙醇酸、次黃嘌呤、異丁酸、壬二酸為女性特異性代謝物;酪氨酸、N-乙酰-d-葡萄糖胺、N-甲基煙酰胺、硫酸吲哚酯、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽為男性特異性代謝物，表明男性和女性MDD患者具有明顯的代謝特征。另外，因?yàn)槟挲g對人的生理和心理狀態(tài)有顯著影響，不同年齡段的MDD患者可能具有不同的尿液代謝表型，因此，在研究MDD時(shí)考慮年齡是非常重要的。Chen等[25]采用雙平臺(tái)代謝組學(xué)方法分析了中年、青年MDD患者的尿液樣本，共鑒定出18個(gè)和15個(gè)分別區(qū)分中年和青年MDD患者的差異代謝物，并發(fā)現(xiàn)在中年和青年MDD患者中有10種代謝物具有顯著差異。此外，三羧酸循環(huán)在青年和中年MDD患者中均受到顯著影響，而乙醛酸代謝、二羧酸代謝和苯丙氨酸代謝對青年和中年MDD患者分別產(chǎn)生了影響。

3.3 腦脊液樣品

腦脊液是大腦疾病體內(nèi)研究最相關(guān)的生物樣品，因?yàn)樗从沉舜竽X的代謝和生物化學(xué)狀態(tài)。因此，對MDD患者腦脊液的代謝組學(xué)分析有可能揭示與精神疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的蛋白水平的差異，并可能成為新的治療目標(biāo)。Yoon等[26]以年齡、性別和種族相匹配的75例MDD患者和87名健康對照人群作為研究對象，采用高效液相色譜法測定了腦脊液中同型香草酸（HVA）、5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）和3-甲氧基-4-羥基苯基乙二醇（MHPG）的含量，分析代謝物水平與年齡、性別、診斷、精神藥物使用和抑郁嚴(yán)重程度的關(guān)系，初步認(rèn)為腦脊液5-HIAA和HVA水平可能是MDD患者的狀態(tài)依賴生物標(biāo)志物。

4 小結(jié)與展望

近年來，全球范圍內(nèi)MDD發(fā)病率、自殺率不斷升高，涉及人群廣泛，對社會(huì)造成了嚴(yán)重危害，診斷的及時(shí)、準(zhǔn)確與否對患者具有重要意義，然而MDD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，僅僅依靠現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)和生物化學(xué)指標(biāo)已不能滿足診斷和治療的需求。運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)可以通過人體的代謝情況以及代謝通路來診斷抑郁癥，判斷抑郁癥的治療情況。代謝組學(xué)生物標(biāo)志物由于具有近乎無創(chuàng)的檢測方法和為臨床個(gè)體化給藥治療提供科學(xué)依據(jù)的優(yōu)點(diǎn)，在未來將極大促進(jìn)MDD的診斷和治療。

但是，就目前的研究情況來看還存在一些不足之處：①M(fèi)DD是一種臨床和生物學(xué)上的異質(zhì)性疾病，不同亞組的臨床表現(xiàn)和病程不同，發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志物敏感性和特異性低等問題降低了生物標(biāo)志物在該病中的應(yīng)用價(jià)值;②部分研究可能受到抽樣偏差、樣本量和樣本類型的限制，因此其研究結(jié)果可能不能成為最終的結(jié)果，還需要進(jìn)一步補(bǔ)充或重復(fù)實(shí)驗(yàn)以完善研究結(jié)果;③人體受飲食、環(huán)境等其他因素影響，其代謝譜也存在一定的波動(dòng)性，MDD的代謝生物標(biāo)志物真正運(yùn)用于臨床，有待進(jìn)一步深入研究;④缺乏進(jìn)一步驗(yàn)證MDD中已識(shí)別的代謝途徑的動(dòng)物研究，如果能夠完善更具行為學(xué)意義的動(dòng)物模型，就可以利用這些模型來識(shí)別新的藥物靶點(diǎn)。

代謝組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于抑郁癥的研究已有十多年的歷史。由于代謝組學(xué)在抑郁癥中起步較晚，而且代謝組學(xué)所研究的儀器設(shè)備各有不同、實(shí)驗(yàn)對象不同，因此代謝組學(xué)在抑郁癥的研究中所得到的結(jié)論也各不相同。今后的研究如果能夠多應(yīng)用多組學(xué)聯(lián)用的方法對抑郁癥進(jìn)行研究，這對于闡明抑郁癥的病理機(jī)制，尋找更為明確的疾病作用靶點(diǎn)具有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?Phillips ML，Chase HW，Sheline YI，et al. Identifying Predictors，Moderators，and Mediators of Antidepressant Response in Major Depressive Disorder：Neuroimaging Approaches [J]. Am J Psychiatry，2015，172（2）：124-138.

[2] ?Kunugi H，Hori H，Ogawa S. Biochemical markers subtyping major depressive disorder [J]. Psychiatry Clin Neurosci，2015，69（10）597-608.

[3] ?Smith K. Mental health：a world of depression [J]. Nature，2014，515（7526）：181.

[4] ?Penninx BW，Milaneschi Y，Lamers F，et al. Understanding the somatic consequences of depression：biological mechanisms and the role of depression symptom profile [J]. BMC Med，2013，11：129.

[5] ?Dean J，Keshavan M. The neurobiology of depression：An integrated view [J]. Asian J Psychiatr，2017，27：101-111.

[6] ?Papakostas GI，Shelton RC，Kinrys G，et al. Assessment of a multi-assay，serum-based biological diagnostic test for major depressive disorder：a Pilot and Replication Study [J]. Mol Psychiatr，2013，18（3），332-339.

[7] ?Bartova L，Berger A，Pezawas L. Is there a personalized medicine for mood disorders？ [J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2010，260 Suppl 2：121-126.

[8] ?Olfson M，Marcus SC. National patterns in antidepressant medication treatment [J]. Arch Gen Psychiatry，2009，66（8）：848-856.

[9] ?Ball S，Classi P，Dennehy EB. What happens next？：a claims database study of second-line pharmacotherapy in patients with major depressive disorder（MDD）who initiate selective serotonin reuptake inhibitor（SSRI）treatment [J]. Ann Gen Psychiatry，2014，13（1）：8.

[10] ?Warden D，Rush AJ，Trivedi MH，et al. The STAR*D Project results：a comprehensive review of findings [J]. Curr Psychiatry Rep，2007，9（6）：449-459.

[11] ?Craighead WE，Dunlop BW. Combination psychotherapy and antidepressant medication treatment for depression：for whom，when，and how [J]. Annu Rev Psychol，2014， 65：267-300.

[12] ?Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints：Preferred definitions and conceptual framework [J]. Clin Pharmacol Ther，2001，69（3）：89-95.

[13] ?Beauchaine TP. Role of biomarkers and endophenotypes in prevention and treatment of psychopathological disorders [J]. Biomarker Med，2009，3（1）：1-3.

[14] ?Martins-de-Souza D. Proteomics，metabolomics，and protein interactomics in the characterization of the molecular features of major depressive disorder [J]. Dialogues Clin Neurosci，2014，16（1）：63-73.

[15] ?Pan JX，Xia JJ，Deng FL，et al. Diagnosis of major depressive disorder based on changes in multiple plasma neurotransmitters：a targeted metabolomics study [J]. Transl Psychiatry，2018，8（1）：130.

[16] ?Kawamura N，Shinoda K，Sato H，et al. Plasma metabolome analysis of patients with major depressive disorder [J]. Psychiatry Clin Neurosci，2018，72（5）：349-361.

[17] ?Zhou X，Liu L，Lan X，et al. Polyunsaturated fatty acids metabolism，purine metabolism and inosine as potential independent diagnostic biomarkers for major depressive disorder in children and adolescents [J]. Mol Psychiatry，2019，24（10）：1478-1488.

[18] ?Kuwano N，Kato TA，Setoyama D，et al. Tryptophan-kynurenine and lipid related metabolites as blood biomarkers for first-episode drug-na？觙ve patients with major depressive disorder：An exploratory pilot case-control study [J]. J Affect Disord，2018，231：74-82.

[19] ?Liu H，Ding L，Zhang H，et al. The metabolic factor kynurenic acid of kynurenine pathway predicts major depressive disorder [J]. Front Psychiatry，2018，9：552.

[20] ?Zheng P，F(xiàn)ang Z，Xu XJ，et al. Metabolite signature for diagnosing major depressive disorder in peripheral blood mononuclear cells [J]. J Affect Disord，2016，195：75-81.

[21] ?Zheng P，Wang Y，Chen L，et al. Identification and validation of urinary metabolite biomarkers for major depressive disorder [J]. Mol Cell Proteomics，2013，12（1）：207-214.

[22] ?Chen JJ，Zhou CJ，Zheng P，et al. Differential urinary metabolites related with the severity of major depressive disorder [J]. Behav Brain Res，2017，332：280-287.

[23] ?Bromet E，Andrade LH，Hwang I，et al. Cross-national epidemiology of DSM-Ⅳ major depressive episode[J]. BMC Med，2011，9：90.

[24] ?Zheng P，Chen JJ，Zhou CJ，et al. Identification of sex-specific urinary biomarkers for major depressive disorder by combined application of NMR- and GC–MS-based metabonomics [J]. Transl Psychiatry，2016，6（11）：e955.

[25] ?Chen JJ，Xie J，Li WW，et al. Age-specific urinary metabolite signatures and functions in patients with major depressive disorder [J]. Aging（Albany NY），2019，11（17）：6626-6637.

[26] ?Yoon HS，Hattori K，Ogawa S，et al. Relationships of Cerebrospinal Fluid Monoamine Metabolite Levels With Clinical Variables in Major Depressive Disorder [J]. J Clin Psychiatry，2017，78（8）：e947-e956.

（收稿日期：2020-01-10 ?本文編輯：顧家毓）