雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎患者的效果

侯靜 朱美玲 李運(yùn)紅

[摘要]目的 探討雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者的效果。方法 選取2016年1月～2019年3月我院收治的86例UC患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=43）和觀察組（n=43）。對照組采用美沙拉嗪腸溶片口服治療，觀察組采用美沙拉嗪腸溶片聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療;兩組均連續(xù)服藥2個(gè)月。比較兩組的治療有效率、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素4（IL-4）、白介素8（IL-8）指標(biāo)、疾病活動性指數(shù)（Mayo）評分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療2個(gè)月后，觀察組治療有效率（95.35%）高于對照組（79.07%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;IL-4為（1.38±0.28）ng/ml，高于對照組的（0.94±0.31）ng/ml，CRP為（7.85±2.74）mg/L、IL-8為（17.64±4.59）μg/L，低于對照組的（13.68±3.62）mg/L、（25.54±5.87）μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Mayo評分為（3.42±0.44）分，低于對照組的（5.84±0.38）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;不良反應(yīng)總發(fā)生率（6.98%）低于對照組（25.58%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合美沙拉嗪能有效治療UC，具有協(xié)同治療作用，可提高治療有效率，調(diào)節(jié)患者CRP、IL-4、IL-8水平，改善機(jī)體免疫功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高，臨床應(yīng)用前景良好，值得推廣。

[關(guān)鍵詞]潰瘍性結(jié)腸炎;雙歧桿菌四聯(lián)活菌片;美沙拉嗪;C反應(yīng)蛋白;不良反應(yīng)

[Abstract] Objective To investigate the effect of Bifidobacterium Quadruple Live Tablets combined with Mesalazine on serum C-reactive protein （CRP） levels and adverse reactions in patients with ulcerative colitis （UC）. Methods Eighty-six patients with UC admitted to our hospital from January 2016 to September 2019 were enrolled in the study. They were divided into control group and observation group according to the random number table method， 43 cases in each group.? The control group was treated with Mesalazine Enteric-Coated Tablets orally; the observation group was treated with Mesalazine Enteric-Coated Tablets and Bifidobacterium Quadruple Live Tablets; the patients in both groups were given continuous medication for 2 months. The treatment efficiency， c-reactive protein （CRP）， interleukin-4 （IL-4）， interleukin-8 （IL-8） index， disease activity index （Mayo） score， and adverse reactions were compared between the two groups. Results After 2 months of treatment， the effective rate of treatment in the observation group （95.35%） was higher than that in the control group （79.07%）， and IL-4 （1.38±0.28） ng/ml was higher than that the control group for （0.94±0.31） ng/ml， CRP （7.85±2.74） mg/L， IL-8 index （17.64±4.59） μg/L， were lower than those of the control group （13.68±3.62） mg/L， （25.54±5.87） μg/L， Mayo score （3.42±0.44）， and adverse reaction rate （6.98%） were lower than that in the control group for （5.84±0.38）， the tatal of incidence of aduorse reactions （6.98%） was lower than that of the control group （25.58%）， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Bifidobacterium Quadruple Live Tablets combined with Mesalazine can effectively treat UC. It has synergistic therapeutic effect， can improve the treatment efficiency， regulate the levels of CRP， IL-4 and IL-8， and improve the immune function of the body， reducing the occurrence of adverse reactions， high safety， and huge prospects for clinical application， it is worth promoting.

[Key words] Ulcerative colitis; Bifidobacterium Quadruple Live Bacteria Tablets; Mesalazine; C-reactive protein; Adverse reactions

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種發(fā)病原因并不十分清楚的結(jié)腸、直腸慢性非特異性炎癥性疾病，患者發(fā)病位置多集中在大腸黏膜及黏膜下層處，位于乙狀結(jié)腸和直腸，部分患者會延伸至降結(jié)腸，若治療不當(dāng)，病情進(jìn)一步發(fā)展，甚至?xí)＜罢麄€(gè)結(jié)腸[1-2]。UC發(fā)病緩慢，病程較長，且臨床治療容易反復(fù)發(fā)作，無特異發(fā)病年齡及人群，任何年齡、任何人群均可發(fā)病，早期UC患者臨床多表現(xiàn)出血性腹瀉、腹痛、便血、消瘦、嘔吐等臨床病癥，極少數(shù)患者伴有關(guān)節(jié)炎、肝功能障礙和皮膚病。絕大多數(shù)患者為慢性結(jié)腸炎，少數(shù)患者為急性結(jié)腸炎，表現(xiàn)為頻繁性血性糞便[3-4]。臨床傳統(tǒng)治療多以美沙拉嗪藥物進(jìn)行抗炎、免疫調(diào)節(jié)，但患者不良反應(yīng)較多，治療感受較差。隨著研究的深入及醫(yī)療水平的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)UC與腸道內(nèi)菌群的失衡有很大關(guān)系，在治療時(shí)加入益生菌制劑成為一種新型的治療理念與方法，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片是一種益生菌制劑，國內(nèi)外已有多起研究報(bào)道指出雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能增強(qiáng)腸道內(nèi)菌群活性，對維持腸道內(nèi)菌群平衡有促進(jìn)作用，能參與多種腸道疾病的治療，起到很好的輔助協(xié)同作用[5-6]。本研究探討雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合美沙拉嗪對UC患者CRP水平及不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月～2019年3月我院收治的86例UC患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=43）和觀察組（n=43例）。對照組中，男21例，女22例;年齡23～57歲，平均（43.68±3.41）歲;病程1～11個(gè)月，平均（5.83±1.57）月;輕度UC 18例，中度UC 25例。觀察組中，男23例，女20例;年齡24～59歲，平均（44.26±3.74）歲;病程2～10個(gè)月，平均（5.95±1.48）月;輕度UC 19例，中度UC 24例。兩組的性別、年齡、病程、疾病嚴(yán)重程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均按照中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病協(xié)作組發(fā)布《中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》[7]中關(guān)于UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)內(nèi)鏡、病理檢查確診;為輕中度UC患者;近1個(gè)月內(nèi)未接受其他相關(guān)治療或服用免疫抑制藥物;對本研究藥物無變態(tài)反應(yīng)患者;患者及家屬自愿參與研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：重度UC患者;其他類型腸胃疾?。?xì)菌性痢疾、克羅恩病、缺血性結(jié)腸炎等）;精神異常患者;合并嚴(yán)重心肝腎等器官類疾病患者;先天性免疫功能障缺陷患者;哺乳、妊娠期患者;治療中病情惡化采取其他治療措施的患者。

1.2方法

對照組采用美沙拉嗪腸溶片（葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980148，規(guī)格：0.25 g/片，生產(chǎn)批號20151012）口服治療，0.5 g/次，3次/d;對急性患者，前期可按劑量1.0 g/次，4次/d服藥，病情穩(wěn)定后降低服藥劑量及次數(shù)。連續(xù)服藥2個(gè)月。觀察組采用美沙拉嗪腸溶片聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療。美沙拉嗪腸溶片服用方法同對照組;雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20060010，規(guī)格：0.5 g/片，生產(chǎn)批號20150918）餐后溫水口服治療，1.5 g/次，3次/d;病情嚴(yán)重者前期可按照3 g/次，3次/d劑量服藥，病情穩(wěn)定后降低服用劑量;連續(xù)服藥2個(gè)月。兩組治療期比較不良反應(yīng)發(fā)生情況，預(yù)防嚴(yán)重的不良反應(yīng)出現(xiàn)。

1.3觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組的治療效果、血清指標(biāo)、Mayo評分及不良反應(yīng)。①治療效果：比較兩組服藥2個(gè)月后的治療效果。按照《中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》[7]中UC的療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為顯效、有效及無效。顯效：腹痛、血便等臨床病癥全部消失，每天大便次數(shù)≤2次，糞便檢測無紅細(xì)胞、白細(xì)胞攜帶，內(nèi)鏡檢查腸道黏膜大致恢復(fù)正常;有效：腹痛、血便等臨床病癥部分消失，每天大便次數(shù)2～4次，糞便成型，檢測紅細(xì)胞、白細(xì)胞攜帶數(shù)量≤10個(gè)/高倍鏡，內(nèi)鏡檢查腸道黏膜局部存在炎癥反應(yīng)、假息肉;無效：腹痛、血便等臨床病癥無改善甚至加重，每天大便次數(shù)>5次，內(nèi)鏡檢查腸道黏膜無改善甚至炎癥面積增大?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清指標(biāo)：比較兩組治療前、治療2個(gè)月后的相關(guān)血清指標(biāo)，包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-4（IL-4）、白介素（IL-8）指標(biāo)。分別于治療前1 d、治療2個(gè)月清晨抽取空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 ml，高速離心靜置取上層清液，置于低溫箱中保存待測。采用免疫熒光定量檢測技術(shù)，利用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（石家莊禾柏生物技術(shù)股份有限公司，冀食藥監(jiān)械準(zhǔn)字2009第2400090號，規(guī)格：Scanner 812型）檢測CRP指標(biāo);利用全自動血液分析儀（深圳市盛信康科技有限公司，粵食藥監(jiān)械準(zhǔn)字H2009第2400634號，規(guī)格：SK9000）檢測IL-4、IL-8指標(biāo)。③Mayo評分：比較兩組治療前后Mayo評分。分別于治療前、治療2個(gè)月后使用Mayo量表對兩組進(jìn)行測評，Mayo量表分為排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡下黏膜情況、醫(yī)師總體評價(jià)4大項(xiàng)，每項(xiàng)0～3分，共12分，病情越輕，Mayo評分越低。④不良反應(yīng)：比較兩組治療期不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹部不適、皮疹、惡心嘔吐、水樣大便等。不良反應(yīng)總發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療效果的比較

治療2個(gè)月后，觀察組治療總有效率（95.35%）高于對照組（79.07%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組治療前后血清指標(biāo)的比較

治療前，兩組CRP、IL-4、IL-8指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療2個(gè)月后，兩組CRP、IL-8指標(biāo)均不同程度下降，IL-4不同程度升高，且觀察組CRP、IL-8指標(biāo)低于對照組，IL-4指標(biāo)高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組治療前后Mayo評分的比較

治療前，兩組Mayo評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療2個(gè)月后，兩組Mayo評分低于治療前，且觀察組Mayo評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率（6.98%）低于對照組（25.58%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

3討論

UC在我國的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，已逐漸受到人們及醫(yī)學(xué)界的重視。研究發(fā)現(xiàn)UC是患者的心理因素、外源性物質(zhì)引發(fā)腸道反應(yīng)及免疫影響相互作用的結(jié)果，另外與患者不規(guī)則的飲食習(xí)慣密切相關(guān)，尤其與患者的暴飲暴食、冷熱不忌的關(guān)系最密切[8-9]。傳統(tǒng)治療UC以控制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫紊亂為主，但治療周期較好，病情易反復(fù)發(fā)作，長期服藥患者的不良反應(yīng)較多。隨著對UC研究的深入，發(fā)現(xiàn)UC還與腸道內(nèi)菌群失調(diào)有關(guān)，加入雙歧桿菌四聯(lián)活菌片調(diào)節(jié)腸道菌群，治療效果會更好[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率、IL-4指標(biāo)高于對照組，CRP、IL-8指標(biāo)、Mayo評分以及不良反應(yīng)總發(fā)生率均低于對照組（P<0.05），提示雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合美沙拉嗪治療UC效果較好，調(diào)節(jié)腸道免疫功能，改善患者臨床病癥，減少不良發(fā)應(yīng)發(fā)生，服藥安全性較好。

美沙拉嗪是治療UC的有效活性成分，適用于UC、節(jié)段性回腸炎、克羅恩病等常見消化道腸道疾病，對出現(xiàn)炎癥反應(yīng)的腸道結(jié)締組織治療效果更佳[12]。研究發(fā)現(xiàn)UC患者機(jī)體內(nèi)前列腺素和白三烯含量較高，而前列腺素和白三烯是一種重要炎癥介質(zhì)，降低前列腺素和白三烯能有效治療UC。美沙拉嗪能作用于活動性UC患者結(jié)腸黏膜，抑制前列腺素和白三烯的合成，減少前列腺素及白三烯在人結(jié)腸黏膜釋放[13-14];美沙拉嗪還對中性粒細(xì)胞的脂肪氧化酶有較強(qiáng)抑制作用，防止其遷移、脫粒及氧自由基的合成;血小板活動因子是被證實(shí)另一種參與炎癥反應(yīng)的重要成分，美沙拉嗪可有效抑制血小板活動因子的合成，改善CRP、IL-4、IL-8指標(biāo)，減輕腸道炎癥反應(yīng)[15]。

雙歧桿菌四聯(lián)活菌片是一種復(fù)方制劑，主要含有嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌及蠟樣芽胞桿菌，適用于與腸道菌群失調(diào)相關(guān)臨床病癥，如腹瀉、便秘、功能性消化不良。嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌是機(jī)體腸道正常菌群，患者服藥后，可直接在腸道內(nèi)形成生物屏障，保護(hù)腸道功能;其次可在腸道內(nèi)定植、生長繁殖，直接補(bǔ)充抑制腸道中某些致病菌，預(yù)防致病菌的生長發(fā)育繁殖，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，維持腸道正常功能性蠕動，研究發(fā)現(xiàn)定植10 d左右，腸道菌群能達(dá)到平衡[16-17]。蠟樣芽胞桿菌不屬于人體腸道正常菌群，正常情況下會在機(jī)體內(nèi)定植48 h后隨糞便排出體外，但蠟樣芽胞桿菌是一種耗氧型菌種，其能消耗腸道內(nèi)的氧氣，而雙歧桿菌等是厭氧型菌種，因此蠟樣芽胞桿菌能為雙歧桿菌營造一個(gè)低氧環(huán)境，有助于嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌定植生長繁殖[8]。

綜上所述，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合美沙拉嗪能有效治療UC，具有協(xié)同治療作用，提高治療有效率，調(diào)節(jié)患者CRP、IL-4、IL-8水平，改善機(jī)體免疫功能，改善患者臨床病癥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高;臨床應(yīng)用前景良好，值得推廣。

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（收稿日期：2019-09-10? 本文編輯：崔建中）