芻議聯(lián)合甲氨蝶呤與小劑量米非司酮應(yīng)用在宮外孕治療的臨床意義

郭東霞，黃風(fēng)雷，席琳琳，李同民

[摘要] 目的 將甲氨蝶呤（MTX）與小劑量米非司酮聯(lián)合作用在治療宮外孕女性患者中的臨床價(jià)值與療效。方法 在2016年9月—2019年2月間方便選取該院宮外孕女性患者200例，并以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組（100例/組），分別予以?xún)H甲氨蝶呤治療（對(duì)照組）和聯(lián)合小劑量米非司酮治療（觀(guān)察組），并對(duì)兩組結(jié)果對(duì)照比較。結(jié)果 觀(guān)察組住院時(shí)間（13±1）d、包塊消失時(shí)間（11±2）h、血-HCG 恢復(fù)正常時(shí)間（21.2±3.7）h均短于對(duì)照組（20±2）d、（19±1）h、（27.8±5.6）h，陰道出血情況（16.2±1.1）mL少于對(duì)照組（16.9±1.5） mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=31.305、35.777、9.833、3.763，P<0.05）;觀(guān)察組有效率（100.00 %）高于對(duì)照組（95.00 %），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.128，P=0.024<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.205，P=0.651>0.05），但觀(guān)察組不良反應(yīng)發(fā)生情況（2.00%）少于對(duì)照組（3.00%）。結(jié)論 采用“甲氨蝶呤+小劑量米非司酮”的聯(lián)合治療方案作用于宮外孕女性患者中效果顯著。

[關(guān)鍵詞] 小劑量;米非司酮;聯(lián)合治療;甲氨蝶呤;宮外孕

[中圖分類(lèi)號(hào)] R5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-0742（2020）01（c）-0013-03

Discussion on the Clinical Significance of Combination of Methotrexate and Mifepristone in the Treatment of Ectopic Pregnancy

GUO Dong-xia， HUANG Feng-lei， XI Lin-lin， LI Tong-min

Department of Gynecology， Dongchangfu District Maternal and Child Health Hospital， Liaocheng， Shandong Province， 252000 ?China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical value and efficacy of combination of methotrexate （MTX） and mifepristone in the treatment of female ectopic pregnancy. Methods 200 female patients with ectopic pregnancy were selected from September 2016 to February 2019 in the departments， and were convenient divided into two groups （100 cases/group） by random number table method. The patients were treated with methotrexate alone （control group） and mifepristone combined with low dose （observation group）， and the results of the two groups were compared. Results The length of stay in the observation group （13±1） d， the time of disappearance of the tumor （11±2） h， and the time of return to normal of blood-HCG（21.2±3.7）h were shorter than that of the control group （20±2 ）d， （19±1） h， （27.8±5.6） h， and the condition of vaginal bleeding （16.2±1.1） mL was lower than that of the control group （16.9±1.5 mL）， with statistically significant differences （t=31.305， 35.777， 9.833， 3.763， P<0.05）. The effective rate of the observation group （100.00%） was higher than that of the control group （95.00 %）， and the difference was statistically significant（χ2=5.128， P=0.024<0.05）. The incidence of adverse reactions in the two groups was not statistically significant （χ2=0.205， P=0.651>0.05）， but the incidence of adverse reactions in the observation group （2.00%） was less than that in the control group （3.00%）. Conclusion The combination therapy of methotrexate + mifepristone has a significant effect on women with ectopic pregnancy.

[Key words] Small dose; Mifepristone; Combination therapy; Methotrexate; Ectopic pregnancy; Clinical research

宮外孕為婦科急腹癥領(lǐng)域多發(fā)性病理類(lèi)型，指受精卵在子宮腔外著床發(fā)育，在臨床上稱(chēng)其為輸卵管異位妊娠現(xiàn)象。近幾年，隨著剖宮產(chǎn)與人工流產(chǎn)的增加和性生活年齡愈發(fā)年輕化，雖然其發(fā)生概率僅為1%左右，但卻是導(dǎo)致產(chǎn)婦或孕婦死亡的關(guān)鍵原因之一[1]。宮外孕由精子游走、附件炎、輸卵管管腔等導(dǎo)致管腔內(nèi)不夠通暢，受精卵正常運(yùn)行受到阻礙，使其停留在輸卵管內(nèi)著床并發(fā)展，致使輸卵管妊娠破裂或流產(chǎn)。在破裂或流產(chǎn)之前并沒(méi)有較為明顯的癥狀，但會(huì)出現(xiàn)少許陰道出血、腹痛或是停經(jīng)的現(xiàn)象[2]。破裂后主要表現(xiàn)為急性的劇烈腹痛，陰道出血，發(fā)作較為反復(fù)，嚴(yán)重的情況下會(huì)產(chǎn)生休克[3]。對(duì)于還有期望懷孕的女性患者，可以通過(guò)采取藥物的方式進(jìn)行保守治療并盡最大努力將剩余功能保留，以防因手術(shù)成為身體受創(chuàng)的可能，該次研究自2016年9月—2019年2月起針對(duì)所選宮外孕病例（100例），積極開(kāi)展甲氨蝶呤+小劑量米非司酮的聯(lián)合治療，取得了理想效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

方便選取在該科室收治的200例宮外孕女性患者，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法方式，分為觀(guān)察組（100例）和對(duì)照組（100例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合診斷相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]并確診為宮外孕;通過(guò)使用B超檢查圖像中顯示包塊大小≤4 cm;患者無(wú)內(nèi)出血，但有明顯的停經(jīng)、腹脹、腹痛等不同程度的病癥;生命體征且腎功能與肝功能穩(wěn)定;不存在溝通上的障礙;患者在知情同意書(shū)上署名以證明已經(jīng)本人同意;該研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，給予批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重精神障礙者;對(duì)該研究使用藥物過(guò)敏者;伴有心力衰竭者;不同意接受該次治療者。

觀(guān)察組：年齡平均（25.46±3.17）歲;未產(chǎn)婦58例、經(jīng)產(chǎn)婦42例;宮外孕部位：卵巢妊娠28例、間質(zhì)部妊娠39例、輸卵管峽部和壺腹部妊娠33例;宮外孕未破裂54例、破裂46例;平均包塊大小（3.1±0.5）cm。

對(duì)照組：年齡平均（25.44±3.18）歲;未產(chǎn)婦57例、經(jīng)產(chǎn)婦43例;宮外孕部位：卵巢妊娠29例、間質(zhì)部妊娠41例、輸卵管峽部和壺腹部妊娠30例;宮外孕未破裂55例、破裂45例;平均包塊大小（3.2±0.6）cm。

兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可進(jìn)行對(duì)比研究。

1.2 ?治療方案

對(duì)照組：僅甲氨蝶呤治療，具體為：肌注甲氨蝶呤（規(guī)格：5 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H32020854），每次50 mg/m2。

觀(guān)察組：聯(lián)合小劑量米非司酮治療，具體為：甲氨蝶呤使用方法參照對(duì)照組，并溫水口服75 mg米非司酮（規(guī)格：25 mg×1片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000649），每隔12 h服用1次，共連續(xù)治療3 d，合計(jì)劑量為450 mg。測(cè)定血β-HCG，針對(duì)在治療后的一周間其血β-HCG值降低少于15%者，進(jìn)行二次肌注甲氨蝶呤，并結(jié)合用藥標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整用量。

1.3 ?觀(guān)察指標(biāo)

指標(biāo)：恢復(fù)情況（住院時(shí)間、包塊消失時(shí)間、血-HCG 恢復(fù)正常時(shí)間、陰道出血情況）、不良反應(yīng)發(fā)生情況與臨床療效。

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：臨床效果以確認(rèn)治療的有效性或無(wú)效性[5]，其中有效治療的要求為：①在21 d后使用B超進(jìn)行檢查，盆腔積液消失或減少，包塊縮小到至少30%之下;②腹痛腹脹、停經(jīng)等情況消失或減弱明顯;③血β-HCG恢復(fù)正?；虺掷m(xù)下降。而導(dǎo)致治療無(wú)效的原因?yàn)椋孩倥枨粌?nèi)出血量增加;②用藥過(guò)程中，盆腔腹痛腹脹等癥狀嚴(yán)重以及包塊變大;③血β-HCG并未呈現(xiàn)降低趨勢(shì)甚至持續(xù)上升。

1.4 ?統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)資料用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?兩組恢復(fù)情況

觀(guān)察組住院時(shí)間、包塊消失時(shí)間、血-HCG 恢復(fù)正常時(shí)間均短于對(duì)照組，陰道出血情況少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 ? 兩組患者恢復(fù)情況對(duì)比（x±s）

2.2 ?兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

在觀(guān)察組中，發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.00%。

在對(duì)照組中，發(fā)生肝功能損害1例，發(fā)生口腔潰瘍1例，發(fā)生胃腸道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.00%。

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.205，P=0.651>0.05），但觀(guān)察組不良反應(yīng)發(fā)生情況少于對(duì)照組。

2.3 ?兩組患者臨床療效

觀(guān)察組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 ? 兩組患者臨床療效對(duì)比（%）

3 ?討論

宮外孕對(duì)女性機(jī)體的傷害十分嚴(yán)重，在臨床上，通常將受精卵著床于子宮體腔內(nèi)膜外的任何部位認(rèn)定為是出現(xiàn)宮外孕的信號(hào)。

現(xiàn)階段，尤其是對(duì)于有懷孕期望的女性，在治療宮外孕患者時(shí)主要采用藥物保守治療，其中包括前列腺素、甲氨蝶呤或米非司酮等。研究證實(shí)：使用米非司酮或甲氨蝶呤的頻率更高且效果理想。

甲氨蝶呤（MTX）是一種抗葉酸類(lèi)抗代謝藥，其具有很強(qiáng)的免疫抑制作用，并選擇性作用于增殖細(xì)胞中，同時(shí)阻止免疫母細(xì)胞分裂增殖。對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫均有抑制作用，其抗炎作用也較強(qiáng)。在抗原刺激的同時(shí)或1～2 d后作用達(dá)到峰值[6]。該藥物的主要作用機(jī)理為競(jìng)爭(zhēng)性抑制葉酸還原酶。在DNA細(xì)胞復(fù)制與合成的過(guò)程中葉酸會(huì)被葉酸還原酶還原成四氫葉酸。同時(shí)甲氨蝶呤還能夠起到在最大限度上抑制葉酸的還原和干擾其組織細(xì)胞的復(fù)制。甲氨蝶呤是一種細(xì)胞周期特異性藥物，它主要作用于DNA 合成期的細(xì)胞。增殖活躍的組織如惡性腫瘤細(xì)胞、骨髓、胚胎細(xì)胞、皮膚上皮細(xì)胞、口腔和腸黏膜以及膀胱細(xì)胞通常對(duì)甲氨蝶呤作用更敏感[7]。惡性腫瘤組織中的 細(xì)胞增殖比大部分正常組織中的更快，因此甲氨蝶呤可以削弱惡性腫瘤的生長(zhǎng)而不對(duì)正常組織產(chǎn)生非可逆性的損傷。

米非司酮可作用于人體，并與孕酮內(nèi)源性受體結(jié)合，是一種新型抗孕酮藥物[8]。經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)證明：該藥物所呈現(xiàn)的效果是黃體酮與孕酮受體結(jié)合后的水平5倍高。并以競(jìng)爭(zhēng)性的方式同受體孕酮進(jìn)行結(jié)合，同時(shí)阻止孕酮和其受體的結(jié)合，妊娠絨毛組織發(fā)生明顯變形。隨后黃體生成素受到刺激并較少，促使黃體溶解，并造成依賴(lài)黃體發(fā)育的胚囊脫落壞死。

該次研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組住院時(shí)間（13±1）d、包塊消失時(shí)間（11±2）h、血-HCG 恢復(fù)正常時(shí)間（21.2±3.7）h均短于對(duì)照組（20±2）d、（19±1）h、（27.8±5.6）h，陰道出血情況（16.2±1.1）mL少于對(duì)照組（16.9±1.5） mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這也就說(shuō)明聯(lián)合治療后患者的恢復(fù)情況得到有效提高。觀(guān)察組有效率（100.00 %）高于對(duì)照組（95.00 %），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示聯(lián)合治療的優(yōu)越性，而在關(guān)于不良反應(yīng)的結(jié)果卻顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但觀(guān)察組不良反應(yīng)發(fā)生情況（2.00%）少于對(duì)照組（3.00%）。經(jīng)查證：在薛夏[9]研究當(dāng)中，對(duì)選取的68例宮外孕患者進(jìn)行藥物治療，其分組后，觀(guān)察組予以MTX+小劑量米非司酮，結(jié)果顯示：觀(guān)察組術(shù)后陰道出血量、血β-HCG恢復(fù)正常時(shí)間、包塊消失時(shí)間、平均住院時(shí)間均少于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率（8.8%）低于對(duì)照組（23.5%），故而得出其結(jié)論為觀(guān)察組效果更為理想（P<0.05）。另，在牛彩虹[10]研究中對(duì)120例宮外孕患者實(shí)驗(yàn)組采用MTX與米非司酮進(jìn)行治療的結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組治療有效率（93.4 %）高于對(duì)照組（78.3 %），P<0.05。這都充分說(shuō)明了聯(lián)合兩種藥物治療對(duì)女性患者的益處。

綜上所述，“甲氨蝶呤+小劑量米非司酮”聯(lián)合治療異位妊娠不失為一種良好的治療方案。

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（收稿日期：2019-10-22）