帕博利珠單抗致免疫相關(guān)性溶血性貧血反應(yīng)1例*

黃明春 陳岷

患者，女性，52歲。2019年1月因便血1周于外院痔瘡手術(shù)，術(shù)后病理診斷提示：“肛門(mén)”查見(jiàn)較多的核異性細(xì)胞呈假腺樣生長(zhǎng)，傾向于惡性黑色素瘤。免疫組織化學(xué)診斷：惡性黑色素瘤。免疫組織化學(xué)結(jié)果：S-100（+）、HMB45（+），MeIanA（+）、SOX-10（+）、Dog-1（-）、CD34（-）、STAT-6（+-）、SMA（-）、Des（-）、CK（-）、CD117（-）、PgP9.5（-）、BRAF（-），PD-L1（sp142，-），Ki-67 約70%。2019年2月19 日行帕博利珠單抗（規(guī)格100 mg/4 mL）免疫治療，100 mg，靜脈滴注，每3 周為1個(gè)周期。1周后，患者出現(xiàn)全身乏力，未進(jìn)一步治療。3月5日患者出現(xiàn)肉眼血尿，乏力進(jìn)一步加重。3月7 日，患者于四川省人民醫(yī)院進(jìn)一步檢查及治療，患者精神食欲可，大小便正常，體質(zhì)量無(wú)明顯減輕。否認(rèn)其它病史及藥物食物過(guò)敏史。

入院查體：功能狀態(tài)評(píng)分（PS）：3～4 分，數(shù)字疼痛評(píng)分（NRS）：0 分，體表面積1.47 m2。診斷為肛門(mén)惡性黑色素瘤術(shù)后，重度貧血待診，血尿待診。實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.82×1012/L，血紅蛋白32 g/L，紅細(xì)胞平均體積479.3 fL，乳酸脫氫酶1 573 U/L，總膽紅素68 μmol/L，直接膽紅素19.1 μmol/L，間接膽紅素48.9 μmol/L，白細(xì)胞223.1/μL，白介素-4＜0.1 pg/mL，白介素-6 6.9 pg/mL，白介素-10 18.2 pg/mL，腫瘤壞死因子＜0.1 pg/mL。排除鐵缺乏和地中海貧血，血清葉酸和維生素B12 正常，其他檢查未見(jiàn)明顯異常，未發(fā)現(xiàn)其他活動(dòng)性出血。3月8日查紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.71×1012/L，血紅蛋白29 g/L，紅細(xì)胞平均體積126 fL，G6PD 5 240 U/L。3月11 日查網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比31.43%，輸血前抗體篩查提示陽(yáng)性，輸血有溶血風(fēng)險(xiǎn)，按照本院血液科會(huì)診意見(jiàn)，考慮帕博利珠單抗所致免疫相關(guān)性自身溶血性貧血可能性大，予以甲強(qiáng)龍40 mg 每日2 次+丙種球蛋白20 g靜脈注射+環(huán)磷酰胺600 mg每周1次+氟尿嘧啶300 mg持續(xù)靜脈滴注2 h 控制溶血，加美司鈉400 mg（0、4、8 h）靜脈滴注，每日3次預(yù)防出血性膀胱炎。3月17日查血紅蛋白54 g/L，乳酸脫氫酶637 U/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比20.74%，考慮急性溶血較之前明顯改善，環(huán)磷酰胺減量至200 mg，每周1 次。3月20日患者可自主下床活動(dòng)，小便量可，自訴色清亮，大便基本正常。查體：PS：2 分，NRS：0 分，中度貧血貌，頭面部輕度浮腫，全身黃染較前減輕，病情明顯好轉(zhuǎn)后出院。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及治療過(guò)程見(jiàn)表1，圖1。

表1 使用帕博利珠單抗治療前、第17 天、第21 天及第30 天實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

圖1 首次使用帕博利珠單抗后LDH和Hb變化及治療的時(shí)間進(jìn)程

小結(jié)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）引起的血液相關(guān)性不良反應(yīng)較少見(jiàn)［1］。Petrelli 等［2］納入9 324 例患者的薈萃結(jié)果分析顯示，貧血、粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生率分別為9.8%、0.94%和2.8%。血液相關(guān)性不良反應(yīng)可表現(xiàn)為一系下降，也可表現(xiàn)為兩系或全血細(xì)胞減少。自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）發(fā)生的時(shí)間大多集中在用藥60 天之內(nèi)（中位時(shí)間50天），也有少數(shù)超過(guò)180天的報(bào)道［3-4］。其發(fā)病機(jī)制主要是由于ICIs 在增強(qiáng)細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也有可能增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）［5］。

帕博利珠單抗是一種高選擇性的人源性1gG4 單克隆抗體，通過(guò)阻斷PD-1 通路介導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。KEYNOTE-054 研究顯示，帕博利珠單抗較安慰劑，可顯著降低Ⅲ期黑色素瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且腫瘤負(fù)荷越重的ⅢB期和ⅢC期患者獲益更多［6］。KEYNOTE-006研究的5年隨訪結(jié)果顯示，帕博利珠單抗治療黑色素瘤整體療效優(yōu)于伊匹單抗［7］。帕博利珠單抗已被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）皮膚黑色素瘤指南（2019第3版）推薦為輔助治療一線選擇。本例患者為肛周惡性黑色素瘤術(shù)后，拒絕化療，因此選擇單藥帕博利珠單抗進(jìn)行治療，給予帕博利珠單抗17天后出現(xiàn)AIHA，符合時(shí)間相關(guān)性，屬于已知的不良反應(yīng)類型；帕博利珠單抗停藥17 天后經(jīng)糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白等藥物治療后患者病情明顯緩解；給予帕博利珠單抗治療期間未使用其他免疫調(diào)節(jié)相關(guān)藥物，且患者的irAEs與惡性黑色素瘤的進(jìn)展表現(xiàn)有明顯差異。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)使用指南》中關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可判斷本例不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）ICIs 相關(guān)的毒性管理指南推薦AIHA 4級(jí)（危及生命）時(shí)，需緊急治療并永久停用ICIs，使用潑尼松1～2 mg/（kg·d）治療，如無(wú)效或惡化，給予免疫抑制劑，如利妥昔單抗和環(huán)孢素等藥物治療［8］。該患者判定為4 級(jí)AIHA，給予糖皮質(zhì)激素和丙球蛋白等藥物治療2周后，患者Hb水平趨于穩(wěn)定，遂出院。

綜上所述，ICIs 獨(dú)特的作用機(jī)制改變了惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀［9］，但越來(lái)越多的患者出現(xiàn)irAEs。盡管ICIs相關(guān)的AIHA發(fā)生率并不高，但嚴(yán)重的AIHA 若不及時(shí)處理可能危及患者生命。臨床應(yīng)充分了解ICIs 致AIHA 的發(fā)病特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及治療原則，以降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。