腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的一級(jí)預(yù)防及研究進(jìn)展*

馬旭 王丹 綜述 韓森 審校

腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥（cancer-associated venous thromboembolism，CAVTE）包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）和深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），是腫瘤患者常見(jiàn)的合并癥［1-2］，發(fā)病率為4%～20%。流行病學(xué)研究分析發(fā)現(xiàn)，首次發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的病例中20%～30%與腫瘤相關(guān)［3］。CAVTE 的發(fā)生提示腫瘤患者的預(yù)后較差，有研究表明，VTE 是腫瘤患者第二大死亡原因［4］。目前，對(duì)于腫瘤患者是否需要進(jìn)行CAVTE 的預(yù)防，以及預(yù)防的獲益和風(fēng)險(xiǎn)尚未明確。因?yàn)闊o(wú)論是否進(jìn)行預(yù)防，采用藥物預(yù)防或非藥物預(yù)防，均需要對(duì)患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分的個(gè)體化評(píng)估。本研究將重點(diǎn)對(duì)哪些腫瘤患者適合進(jìn)行VTE的一級(jí)預(yù)防，以及如何進(jìn)行CAVTE 的一級(jí)預(yù)防進(jìn)行闡述和現(xiàn)狀分析，并討論在CAVTE 預(yù)防過(guò)程中面臨的問(wèn)題和前景。

1 腫瘤手術(shù)患者

中國(guó)CAVTE 預(yù)防與治療指南（2019 版）建議對(duì)VTE 風(fēng)險(xiǎn)較高的外科腫瘤手術(shù)患者行4 周的抗凝治療，以防血栓事件。VTE風(fēng)險(xiǎn)較高的外科腫瘤患者的特征包括行消化道惡性腫瘤手術(shù)的患者、有VTE 病史、麻醉時(shí)間≥2 h、晚期疾病、圍手術(shù)期臥床休息幾天或更長(zhǎng)時(shí)間以及年齡≥60歲患者。外科手術(shù)后進(jìn)行4周的預(yù)防性抗凝治療可減少50%以上血栓事件［5］。

預(yù)防VTE 的方法首選抗凝藥物預(yù)防，機(jī)械預(yù)防不能作為單獨(dú)的方法使用，僅用于存在抗凝藥物禁忌時(shí)使用。下肢靜脈濾器也不作為常規(guī)的血栓預(yù)防方法?？鼓委熕幬锿扑]，每日使用1次低分子肝素（肌酐清除率≥30 mL/min）或每日使用3 次小劑量的普通肝素。既往研究表明，低分子肝素并不明顯優(yōu)于普通肝素［6-7］，但近期的一項(xiàng)Meta 分析（匯總10 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，2項(xiàng)回顧性研究）顯示，與普通肝素相比低分子肝素能夠降低DVT 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（6.0% vs.3.5%，RR=0.81，95%CI：0.66～1.00），而出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異［8］。

預(yù)防性抗凝治療時(shí)間推薦，應(yīng)從術(shù)前2～12 h 開(kāi)始藥物預(yù)防，至術(shù)后至少持續(xù)7～10 d。而對(duì)于開(kāi)腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)后延長(zhǎng)抗凝至4周，可進(jìn)一步減少VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9-10］。

2 住院化療患者

所有住院化療的腫瘤患者均存在VTE的高危風(fēng)險(xiǎn)［11］。因此，2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦這部分患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療［12］。但國(guó)外指南中的住院患者主要包括行動(dòng)不便、需要臥床以及病情已經(jīng)較嚴(yán)重或處于急性期的患者，這點(diǎn)與中國(guó)的普通住院患者情況可能存在一定差異。

抗凝治療的方法同樣包括藥物預(yù)防和機(jī)械預(yù)防，其中機(jī)械預(yù)防的適應(yīng)證為存在抗凝禁忌，且無(wú)機(jī)械性預(yù)防禁忌證（如外周動(dòng)脈疾病、開(kāi)放性傷口、充血性心力衰竭、急性淺表靜脈炎或DVT等）。

3 門(mén)診化療患者

能夠正常行動(dòng)僅需在門(mén)診進(jìn)行化療的腫瘤患者，是否需要進(jìn)行VTE的一級(jí)預(yù)防存在爭(zhēng)議，也是目前研究的熱點(diǎn)。大量針對(duì)不同腫瘤類(lèi)型患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)正在研究中［13-16］，關(guān)鍵在于如何識(shí)別存在VTE 高危風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤患者，并且需要對(duì)患者預(yù)防性抗凝治療的獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估。針對(duì)VTE高危風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，而低風(fēng)險(xiǎn)患者無(wú)須進(jìn)行常規(guī)的預(yù)防性抗凝治療。但是哪些患者屬于VTE 高危人群尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前國(guó)際比較認(rèn)可的是Khorana 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型［17］，見(jiàn)表1。Khorana 評(píng)分≥3 分的患者被認(rèn)為是VTE 的高危風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)考慮進(jìn)行VTE的一級(jí)預(yù)防。

目前，近期的兩項(xiàng)關(guān)于CAVTE 一級(jí)預(yù)防的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，分別從不同的角度探討門(mén)診癌癥患者的血栓預(yù)防。其中CASSINI研究顯示［18］，對(duì)于血栓高風(fēng)險(xiǎn)的門(mén)診癌癥患者（Khorana評(píng)分≥2分），服用利伐沙班10 mg，1 次/d，與安慰劑相比能顯著減少VTE 和VTE 相關(guān)死亡的發(fā)生（2.6% vs. 6.4%，HR=0.40，95%CI：0.2～0.8，P=0.007）；同時(shí)不增加大出血事件（2.0%vs.1.0%，HR=1.96，95%CI：0.59～6.49，P=0.265）?；贑ASSINI 研究，最新的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）腫瘤血栓指南和國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)年會(huì)（ISTH）指南均推薦對(duì)起始化療、Khorana 評(píng)分≥2 分、無(wú)藥物間相互作用且無(wú)出血高風(fēng)險(xiǎn)（如胃腸道腫瘤）的門(mén)診腫瘤患者，在起始化療時(shí)可應(yīng)用利伐沙班作為血栓一級(jí)預(yù)防［19］。另一項(xiàng)AVERT 研究顯示［20］，阿哌沙班與安慰劑相比明顯降低門(mén)診化療患者的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（4.2%vs.10.2%，P＜0.001，表2）。因?yàn)槿狈? 個(gè)月以上的隨訪數(shù)據(jù)支持，門(mén)診化療患者接受預(yù)防性抗凝治療的時(shí)間目前尚無(wú)定論。如果時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)及醫(yī)療費(fèi)用的增加。因此，如何優(yōu)化抗凝治療時(shí)間也是未來(lái)研究的重要方向。

表1 Khorana血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型［17］

表2 新型口服抗凝藥用于門(mén)診腫瘤患者的一級(jí)預(yù)防研究［20］

除了Khorana評(píng)分外，臨床常用的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型還包括：Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，Padua 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，以及一些在Khorana 評(píng)估模型基礎(chǔ)上改良的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，如PROTECT 評(píng)估模型和Vienna CATS評(píng)估模型等［21-24］。上述VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型并不僅僅針對(duì)門(mén)診化療患者或腫瘤患者，均是根據(jù)VTE的危險(xiǎn)因素對(duì)患者發(fā)生該風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類(lèi)和預(yù)測(cè)，篩選出高危人群，從而更有針對(duì)性地進(jìn)行血栓預(yù)防。因此，在CAVTE的預(yù)防中具有重要的借鑒意義。

4 導(dǎo)管相關(guān)血栓患者

深靜脈置管（中心靜脈置管）是腫瘤患者治療中常見(jiàn)的操作，其主要目的是為反復(fù)輸液的患者建立良好的輸液通道，以及防止化療藥物導(dǎo)致的靜脈炎的發(fā)生。但是多項(xiàng)研究表明導(dǎo)管的置入導(dǎo)致靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［25］，即深靜脈置管是腫瘤患者發(fā)生VTE 的重要危險(xiǎn)因素，因此預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)的VTE也是臨床特別關(guān)注的問(wèn)題。既往大部分研究顯示華法林和低分子肝素在預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)VTE方面均無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)［26-28］，但近年也有研究顯示華法林和低分子肝素能夠降低癥狀性導(dǎo)管相關(guān)VTE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［29-30］。但因?yàn)槟壳把芯拷Y(jié)果存在爭(zhēng)議，而且導(dǎo)管相關(guān)的VTE總體發(fā)生率并不高，Lee等［31］研究報(bào)道癥狀性VTE的發(fā)生率約4.5%，所以目前包括NCCN 指南在內(nèi)的多項(xiàng)指南并不推薦常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療［12］。

目前，針對(duì)上述情況能夠采取的一些預(yù)防措施主要集中在導(dǎo)管相關(guān)操作，如導(dǎo)管應(yīng)盡量從右側(cè)置入，插入到頸靜脈內(nèi)，導(dǎo)管遠(yuǎn)端應(yīng)位于上腔靜脈和右心房的連接處，對(duì)于確實(shí)需要中心靜脈導(dǎo)管的患者，建議首選植入式輸液港。同樣，未來(lái)研究方向在于找到導(dǎo)管相關(guān)VTE 的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，選擇更有針對(duì)性的預(yù)防策略。

5 特定類(lèi)型的腫瘤患者

5.1 多發(fā)性骨髓瘤患者

有研究顯示，在所有的腫瘤類(lèi)型中多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）與VTE 的關(guān)系尤為密切［32］。免疫調(diào)節(jié)劑如沙利度胺和來(lái)那度胺等藥物雖然能夠改善MM患者的預(yù)后，但是明顯增加VTE的發(fā)生率，特別是在聯(lián)合化療和大劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇使用時(shí)［33-34］?；诙鄠€(gè)MM患者預(yù)防VTE的臨床研究，以及國(guó)際骨髓瘤協(xié)作組（IMWG）的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型［35］，NCCN 指南建議對(duì)于接受沙利度胺或來(lái)那度胺治療的MM 患者常規(guī)進(jìn)行VTE 的一級(jí)預(yù)防。預(yù)防血栓的藥物包括低分子肝素、華法林和阿司匹林，根據(jù)不同危險(xiǎn)因素選擇相應(yīng)藥物。

5.2 肺癌患者

關(guān)于肺癌患者的VTE 預(yù)防研究，兩項(xiàng)Meta 分析一致顯示低分子肝素可降低肺癌患者VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)出血不良反應(yīng)增加［36-37］。另一項(xiàng)Meta分析將6個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（4 315例患者）進(jìn)行匯總分析［38］，結(jié)果表明門(mén)診肺癌化療患者應(yīng)用低分子肝素預(yù)防性抗凝治療，與不進(jìn)行預(yù)防和安慰劑組相比，VTE 的發(fā)生率明顯下降（4.0% vs. 7.9%，RR=0.51，95%CI：0.40～0.65），大出血無(wú)顯著性差異（RR=1.47，95%CI：0.79～2.75），但臨床相關(guān)的非大出血風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，低分子肝素并不能延長(zhǎng)肺癌患者的總生存期。

5.3 胰腺癌患者

胰腺癌患者最可能從預(yù)防性抗凝治療中獲益。一項(xiàng)Meta 分析顯示，預(yù)防性抗凝治療可使胰腺癌患者的VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（RR=0.18，95%CI：0.08～0.40），而出血事件未明顯增加［39］。另有兩項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究也支持接受化療的胰腺癌患者，應(yīng)該進(jìn)行低分子肝素的預(yù)防性抗凝治療［40-41］。

5.4 腦腫瘤患者

原發(fā)性腦腫瘤患者也是VTE的高危人群［17］。有研究顯示腦膠質(zhì)瘤患者手術(shù)后發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)為3%～60%［42］。PRODIGE研究關(guān)注腦膠質(zhì)瘤患者的血栓預(yù)防，該研究中186例惡性腦膠質(zhì)瘤患者被隨機(jī)分配至達(dá)肝素組（5 000 IU，1 次/d，持續(xù)6 個(gè)月）或安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)達(dá)肝素組的患者VTE 發(fā)生率低于安慰劑組（9% vs. 15%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［43］。另外，由于考慮到預(yù)防性抗凝導(dǎo)致顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此對(duì)于腦腫瘤的VTE一級(jí)預(yù)防仍存爭(zhēng)議。

5.5 接受靶向治療患者

臨床常用的多種抗腫瘤血管生成的靶向藥物，如貝伐珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼等，單獨(dú)使用或者與化療聯(lián)合時(shí)可能增加VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但此類(lèi)藥物同樣存在出血的風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無(wú)有效證據(jù)支持此類(lèi)患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，在腫瘤患者中開(kāi)展VTE 的一級(jí)預(yù)防對(duì)于減少CAVTE至關(guān)重要。首先應(yīng)識(shí)別VTE高風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤患者，并對(duì)其進(jìn)行VTE 風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)的充分評(píng)估，針對(duì)血栓高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤人群可考慮進(jìn)行預(yù)防性抗凝。建立能夠?qū)δ[瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效分層的模型，以及權(quán)衡利弊，如何能夠在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上對(duì)腫瘤患者進(jìn)行個(gè)體化全程抗凝管理，盡可能降低CAVTE的發(fā)生和改善腫瘤患者預(yù)后，是今后血栓預(yù)防研究的方向。