非小細胞肺癌新輔助靶向及免疫治療研究進展和展望*

徐嵩 趙世康 任凡 任典 王延燁 宋作慶 陳軍

肺癌作為發(fā)病率和死亡率第一的惡性腫瘤，其患病人數(shù)仍在逐年上升。但據(jù)最新數(shù)據(jù)顯示，肺癌死亡率近年來出現(xiàn)下降趨勢，很大程度上得益于靶向治療及免疫療法的突破進展［1］。手術和放化療作為肺癌的傳統(tǒng)治療方法，整體有效率比較有限。越來越多的指南推薦對于特定晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者可以應用靶向藥物或免疫藥物，力求使患者獲益最大化。靶向治療可以特異性識別有已知突變的腫瘤細胞，通過阻斷其信號通路的傳遞，抑制和靶向殺傷腫瘤細胞［2］。吉非替尼的上市標志著肺癌治療從傳統(tǒng)的放化療時代開始逐漸步入精準治療模式。靶向治療相比放化療更加精準，副作用更低，且能顯著延長患者無進展生存期（progression free survival，PFS）［3］。目前發(fā)現(xiàn)的主要突變靶點EGFR、ALK、ROS1、NTRK 等均已有獲批的靶向藥物，作用于其他靶點的相關藥物臨床試驗也正在進行中［4-5］。免疫治療不同于直接攻擊癌細胞的靶向治療，其通過“喚醒”患者自身免疫系統(tǒng)來清除腫瘤細胞。PD-1抑制劑納武利尤單抗是全球首個獲得監(jiān)管機構批準的PD-1抑制劑。此后，另一個PD-1抑制劑帕博利珠單抗后來居上，現(xiàn)已獲批14個癌種的23個適應證。其他的PD-1/PD-L1抑制劑藥物也如同雨后春筍般紛紛上市，獲批用于多種惡性腫瘤。

早在上個世紀，有臨床醫(yī)生提出“新輔助治療”這一概念，即在患者接受手術之前，先給予化療或放療，使腫瘤體積縮小。通過新輔助治療，在術前殺滅患者體內循環(huán)腫瘤細胞，降低腫瘤分期，可使患者獲得遠期生存獲益［6］。NSCLC 薈萃分析協(xié)作組［7］匯總15 項非小細胞肺癌隨機對照研究結果，發(fā)現(xiàn)術前新輔助化療相比單純手術可以降低相對死亡風險并能提高患者的5年生存率。除影像學評估之外，新輔助治療后還可以通過手術標本進一步進行病理學評估。如果新輔助治療后，手術切除的腫瘤或淋巴結中殘余癌細胞＜10%，即為主要病理緩解（major pathological response，MPR）；如果未發(fā)現(xiàn)殘余癌細胞，即達到完全病理緩解（pathological complete response，pCR）。病理學緩解率對于新輔助治療的療效評估更為重要，也更能反映治療后的真實情況［8］。傳統(tǒng)化療和放療用以NSCLC新輔助治療的MPR或pCR率僅不足10%，提示其療效非常有限［9-10］。目前，NSCLC 靶向和免疫治療的臨床研究大多關注于晚期患者，但也有部分臨床研究探索是否可以將靶向治療或免疫治療作為早期可切除NSCLC 患者的術前新輔助治療。本文匯總最新的NSCLC新輔助靶向及免疫治療臨床研究，探索NSCLC 術前新輔助治療的療效及不良反應，評估術前新輔助治療能否為患者帶來真正獲益，并探討術前新輔助治療的未來發(fā)展趨勢。

1 新輔助靶向治療

1.1 靶向藥物單藥治療

NCT01217619 研究［11］是一項前瞻性單臂Ⅱ期臨床研究，納入19 例ⅢA-N2 期伴有EGFR 突變的NSCLC 患者，旨在評估厄洛替尼在新輔助治療中的療效。14 例患者在服藥8 周后接受手術治療，其中13例達到根治性切除。術后病理降期比例為21.1%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為42.1%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為89.5%。50%的術后患者達到部分緩解（partial response，PR），其余患者達到疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。手術患者的中位無病生存期（median disease free survival，mDFS）為10.3個月；接受新輔助治療的19例患者，中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）及中位總生存期（median overall survival，mOS）分別是11.2 個月和51.6 個月。在新輔助治療期間，36.8%的患者出現(xiàn)厄洛替尼相關不良反應，15.8%為3～4 級不良反應，不良反應中皮疹的發(fā)生率最高（26.3%）。

NCT01407822研究［12］是一項Ⅱ期隨機對照研究，旨在對比厄洛替尼和傳統(tǒng)化療方案（吉西他濱+順鉑）作為新輔助治療在NSCLC 患者中的療效。研究納入72例存在EGFR突變的ⅢA-N2期NSCLC患者，被隨機分為化療組（35例，其中1例中途退出）和厄洛替尼組（37 例）。兩組患者中分別有24 例和31 例接受手術治療?；熃M與厄洛替尼組患者的ORR分別為34.3%和54.1%，MPR 率為0 和9.7%，mPFS 為11.4個月和21.5個月，兩組均無患者達到pCR。在新輔助治療期間，厄洛替尼組中無3～4級不良反應，而化療組中29.4%的患者出現(xiàn)了3～4級不良反應。

1.2 靶向藥物聯(lián)合放化療

前瞻性Ⅱ期臨床研究-Ascent 研究［13］納入13 例Ⅲ期EGFR突變陽性NSCLC患者，探索阿法替尼聯(lián)合標準新輔助治療的療效。受試者首先接受2 個月阿法替尼治療，后接受同步放化療。治療后7例患者接受手術治療，其余患者繼續(xù)接受阿法替尼維持治療。接受手術治療患者的MPR率為57.1%，1例患者（14.3%）達到pCR。13 例患者整體ORR 為69%，mPFS為34.6個月，2年OS為85%。

2 新輔助免疫治療

2.1 免疫單藥治療

在多中心單臂Ⅱ期臨床研究-LCMC-3 研究［14］中，101例ⅠB-ⅢB期NSCLC患者接受PD-L1抑制劑阿替利珠單抗治療。其中90 例患者接受手術治療，術后ORR 為7%，MPR 率為18%（95%CI：11%～28%），pCR率為5%。2例患者出現(xiàn)了與治療無關的5級不良反應（術后心臟疾病及疾病進展所致死亡），29例患者出現(xiàn)3～4級不良反應（6例與治療相關）。

CheckMate-159［15］是一項單臂Ⅱ期臨床研究，評估術前PD-1 抑制劑納武利尤單抗的療效。22 例Ⅰ～Ⅲ期可切除NSCLC 患者被納入研究，其中20 例按原定計劃接受免疫治療。20例手術患者的ORR僅為10%，但MPR率達到45%（95%CI：23%～68%），pCR率為15%。術后中位隨訪時間為12 個月（0.8～19.7個月），3 例患者出現(xiàn)疾病進展（progressive disease，PD）。在新輔助治療過程中，沒有出現(xiàn)因免疫治療引發(fā)的手術延遲，23%的患者出現(xiàn)了治療相關不良反應，5%的患者為3～4級不良事件。

單臂Ⅰ期臨床研究MK3475-223［16］探索PD-1抑制劑帕博利珠單抗作為新輔助治療的療效。研究中10 例可切除Ⅰ～Ⅱ期NSCLC 患者接受2 個周期的帕博利珠單抗治療。術后MPR 率為40%（95%CI：16.7%～68.8%）。在治療期間未出現(xiàn)因新輔助治療引發(fā)的手術延遲，也未發(fā)生手術相關的并發(fā)癥。

2.2 雙免疫聯(lián)合治療

開放隨機Ⅱ期臨床研究-NEOSTAR 研究［17］評估了PD-1 抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4 抑制劑ipilimumab 對比納武利尤單抗單藥的療效。44 例Ⅰ～ⅡA 期NSCLC 患者被隨機分入納武利尤單抗組（N 組，n=23）或納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab 組（NI組，n=21）進行治療。N 組患者術后ORR 為22%，MPR 率為17%，pCR 率為9%；NI 組患者術后ORR 為19%，MPR 率為33%，pCR 率為29%。N 組和NI 組患者治療相關的3～4 級不良反應發(fā)生率分別為13%和5%。手術并發(fā)癥方面，N組中2例患者出現(xiàn)支氣管胸膜瘺，5 例患者出現(xiàn)氣胸癥狀，NI 組中3 例患者出現(xiàn)氣胸。

2.3 免疫藥物聯(lián)合化療

NADIM 研究［18］是一項多中心單臂Ⅱ期臨床試驗，結果顯示化療聯(lián)合納武利尤單抗療效良好。研究納入46 例可切除ⅢA 期NSCLC 患者，所有患者均接受納武利尤單抗、紫杉醇和卡鉑的術前新輔助治療。部分患者出現(xiàn)PD 或因不良反應終止試驗，其余患者均完成完整治療方案。最終41例患者接受手術治療，均為R0（顯微鏡下無殘留）切除。術后患者ORR 為78%，MPR 率為83%（95%CI：71%～95%），pCR率為71%。

NCT02716038研究［19］是一項單臂Ⅱ期臨床研究，旨在評估化療聯(lián)合阿替利珠單抗對比化療是否令患者獲益增加。研究共納入14 例ⅠB～ⅢA 期NSCLC患者，均在術前接受4 周期阿替利珠單抗、紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合治療。11 例患者成功接受手術治療，其中1 例患者出現(xiàn)了與免疫治療無關的術后并發(fā)癥并導致死亡?；颊叩腛RR 為57%，MPR 率為50%，pCR率為21%。中位隨訪時間8.6 個月（95%CI：3.5～17.8），期間4 例患者出現(xiàn)復發(fā)，其中2 例患者存在腦轉移。新輔助治療期間最常見的不良反應為中性粒細胞減少（12例患者出現(xiàn)3～4級中性粒細胞減少），9例患者因不良反應需減少化療劑量。此外，1例患者出現(xiàn)了3級轉氨酶升高，另1例患者被查出Ⅰ型糖尿?。ㄖ委熃Y束后1年）。

3 療效與不良反應

手術切除是早期NSCLC 患者首選的治療手段。然而，即使完整切除腫瘤后，患者的長期生存也不甚理想。根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會TNM分期（第八版）數(shù)據(jù)，Ⅲ期NSCLC患者術后5年生存率不足30%，而ⅠB期患者術后5年生存率也僅為70%左右［20］。圍手術期的治療策略仍需要優(yōu)化和提高。Frei 等［21］率先提出對頭頸部癌、骨腫瘤、乳腺癌等實體腫瘤患者行“新輔助化療”，即在給予局部治療前先使用藥物治療。理論上，新輔助治療可以減少腫瘤負荷達到術前降期的效果，使患者有機會接受根治性切除治療，增加患者的手術獲益［22］；新輔助治療還可以清除術前患者機體內存在的微轉移病灶，減小患者復發(fā)幾率，有效延長患者生存期［23］。相比化療，靶向治療和免疫治療具有更高的緩解率和更低的不良反應，已被納入晚期NSCLC 一線治療。近年來，研究者們開始嘗試使用靶向藥物及免疫治療藥物作為新輔助治療用藥，探索這類治療模式為患者帶來的收益及風險。

表1 新輔助靶向及免疫治療臨床實驗數(shù)據(jù)

從匯總結果（表1）可以看出，術前無論是靶向治療或是免疫治療，患者均可以取得較放化療更高的ORR 及pCR。且從數(shù)據(jù)總體趨勢來看，患者在接受新輔助治療后如果影像學ORR 較高，其獲得病理學緩解的可能性更高。盡管靶向藥物和免疫治療藥物的療效均較化療升高，但二者作為新輔助治療的療效仍存在差異。新輔助靶向治療能為患者帶來更高的影像學ORR，而接受新輔助免疫治療的患者術后的MPR 率及pCR 率更高。既往的動物試驗顯示，手術前行新輔助免疫治療，相比術后的輔助免疫治療，可以令小鼠的整體生存時間顯著延長［24］。據(jù)以往報道，NSCLC 患者術后的MPR 與DFS 和OS 呈正相關，這也提示可以將MPR作為新輔助治療患者的預后因素［25-26］。因此，盡管靶向治療對存在相應突變的患者更為“精準”，但新輔助免疫治療也許能為患者帶來更大生存獲益。

任何治療方案的生存獲益都會與風險并存。相比新輔助免疫治療，新輔助靶向治療所導致的不良反應相對較低。但從總體數(shù)據(jù)上可以看出，除NCT02716038研究中3～4級治療相關不良反應率較高，其余新輔助免疫治療研究的3～4 級不良反應并不高。大多數(shù)患者可以在接受免疫治療后接受手術治療，即使存在藥物相關不良反應，多數(shù)癥狀可通過治療緩解，而不會造成顯著的手術延遲或取消。此外，對于胸外科醫(yī)生而言，圍手術期并發(fā)癥及手術難度也是十分重要的。從NEOSTAR 研究的數(shù)據(jù)來看，接受新輔助免疫治療后40%的手術被認為更復雜，證明新輔助免疫治療的確會增加手術難度。但在NEOSTAR 研究中，圍手術期常見并發(fā)癥（如氣胸和肺炎）的發(fā)生率并未顯著提高［17］。

4 潛在風險與未來發(fā)展

新輔助靶向和免疫治療的療效值得肯定，但仍存在一些問題值得特別關注。第一，有報道提示部分患者在新輔助治療過程中，因PD 而無法接受后續(xù)治療。醫(yī)生需謹慎要考慮術前新輔助治療的潛在風險。第二，靶向治療雖可以特異性殺傷腫瘤細胞，且不良反應較低，但新輔助靶向治療的pCR 并不高［12］。第三，目前新輔助免疫治療臨床研究的術前用藥周期不一致，在2～4個周期不等。近期Liu等［27］通過小鼠動物模型發(fā)現(xiàn)，術前免疫治療的時間會影響負瘤小鼠的生存。過長或過短的術前免疫治療均會對療效產生影響。上述研究提示對于術前新輔助治療，仍需探索最佳的術前治療時間。第四，在新輔助免疫治療中，不同免疫治療藥物和治療模式的pCR差異較大。綜合目前臨床研究數(shù)據(jù)來看，PD-1 抑制劑的療效優(yōu)于PD-L1 抑制劑，PD-1 抑制劑聯(lián)合化療的療效優(yōu)于PD-1 單藥治療。但這仍需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)來驗證。第五，目前所有的新輔助免疫治療臨床研究，均無生物學標志物用以篩選NSCLC患者。未來，如果將PD-L1表達或腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）等標志物納入篩選標準，或許會進一步提高新輔助免疫治療的療效。第六，新輔助靶向或放化療對于較為早期（例如Ⅰ期）的NSCLC 患者，應用價值并不突出。但免疫治療的機制與靶向治療不同，給予術前免疫治療或許可以刺激機體產生針對腫瘤的特異性T 細胞［28］。這些T 細胞具有記憶效應，術后會產生持續(xù)監(jiān)測和殺傷殘余腫瘤細胞的作用［29-30］。因此，新輔助靶向治療的最適用人群是Ⅱ～Ⅲ期可切除患者，而新輔助免疫治療可能適合所有Ⅰ～Ⅲ期患者。但免疫治療的用藥時間和模式，需要根據(jù)患者的分期和腫瘤負荷情況而有所調整。

總之，相較于傳統(tǒng)放化療，術前新輔助靶向和免疫治療的確為NSCLC 患者帶來更高的疾病緩解率。但有關新輔助靶向和免疫治療的臨床研究仍不成熟，特別是患者術后的DFS 和OS 仍需進一步觀察。新輔助靶向和免疫治療所帶來的手術相關風險困難（例如手術延遲和疾病進展等）和圍手術期并發(fā)癥，是外科醫(yī)生較為擔心的問題。此外，如何進一步“精準化”選擇合適的患者，以及探討更加高效且低毒的聯(lián)合治療模式，也是未來NSCLC 新輔助治療的研究方向。無論如何，新輔助靶向和免疫治療為早期可切除NSCLC 患者的術后長期生存帶來了希望。未來仍需更多的轉化研究和臨床試驗來進行深入的探究。