原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李 璟，張翅騰，王 毅

(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院器官移植科，海南 ?？?570311)

神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)是源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的惡性腫瘤，多發(fā)生于消化道和肺，原發(fā)于膀胱者罕見(jiàn)。膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the bladder,SCNECB)[1]與膀胱移行細(xì)胞癌存在著極大的相似性,但是生物學(xué)行為卻呈高度惡性、病程進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差，缺乏統(tǒng)一治療方案，如今越來(lái)越受到臨床醫(yī)生重視。本科于2018年7月收治1例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者，男性，49歲，因“無(wú)痛性肉眼血尿7天”入院。門診泌尿系彩超提示：膀胱后壁低回聲結(jié)節(jié)，前列腺增生，右腎多發(fā)結(jié)石。入院查體無(wú)明顯陽(yáng)性體征，完善相關(guān)檢查：肌酐244 μmol/L，尿液分析：尿白細(xì)胞(+)，尿潛血(+)，鏡檢白細(xì)胞26.40個(gè)/μL,鏡檢紅細(xì)胞48.51個(gè)/μL，鐵蛋白318.49 ng/mL，血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)、前列腺特異抗原、糖類抗原19-9、癌胚抗原、甲胎蛋白等正常。泌尿系計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed Tomography,CT)平掃+增強(qiáng)：膀胱后壁增厚，膀胱內(nèi)見(jiàn)不規(guī)則軟組織密度影呈分葉狀改變并向膀胱內(nèi)突出，大小約35 mm×38 mm×43 mm，平掃CT值約31 HU，增強(qiáng)掃描呈較均勻明顯強(qiáng)化，動(dòng)脈期CT值約51 HU，靜脈期CT值約54 HU，左側(cè)精囊三角消失，雙側(cè)髂血管旁見(jiàn)多枚增大淋巴結(jié)。CT診斷：膀胱后壁不規(guī)則腫塊，考慮膀胱癌并雙側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大，左側(cè)精囊腺侵犯可能；左側(cè)腎盂、腎盞、輸尿管擴(kuò)張，考慮腫瘤侵犯左輸尿管下端開(kāi)口所致可能性大；右腎結(jié)石，右腎積水。胸部CT未見(jiàn)明顯異常。膀胱鏡：膀胱后壁可見(jiàn)一腫塊，稍分支，表面充血可見(jiàn)少許潰瘍(見(jiàn)圖1A)。活檢病理：小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，免疫組織化學(xué)結(jié)果：CD56(+)，嗜鉻素A(ChromograninA，CgA)(-)，突觸素(Synaptophysin，Syn)(+)，小扁豆凝集素(Lens culinaris agglutinin,LCA)(-),Ki67(80%)，細(xì)胞角蛋白(cytokeratin-pan，CKpan)(-),甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(thyroid transcription factor 1，TTF-1)(-),CK20(-),CK5/6(-),P40(-),GATA結(jié)合蛋白3(GATA binding protein 3，GATA-3)(-)，見(jiàn)圖2A。

圖1 膀胱鏡圖A：患者腫塊膀胱鏡下觀(因膀胱內(nèi)尚有少量出血，視野不甚清晰)；B：移行細(xì)胞癌患者典型菜花樣腫塊

1.2 方法

在全身麻醉下行腹腔鏡下膀胱癌根治性切除術(shù)+回腸代膀胱術(shù)。切除腫瘤組織標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛液固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，分別做蘇木素-伊紅(hematoxylin-eosin,HE)染色和免疫組化分析。

2 結(jié) 果

病理結(jié)果：腫塊大小5 cm×4.5 cm×3 cm，侵犯外膜層。雙側(cè)輸精管、尿道外口斷端、右輸尿管末端未見(jiàn)癌累及，雙側(cè)精囊腺可見(jiàn)癌累及，送檢淋巴結(jié)可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移：左側(cè)淋巴結(jié)(8/10)、右側(cè)淋巴結(jié)(1/5)。免疫組織化學(xué)結(jié)果：CD56(+)，CgA(-)，Syn(+)，LCA(-),Ki67(80%)，CKpan(-),TTF-1(-),CK20(-),CK5/6(-),P40(-),GATA-3(-)，見(jiàn)圖2B。

圖2 病理切片圖A：膀胱鏡活檢標(biāo)本病理切片(HE×400)；B：根治性切除標(biāo)本病理切片(HE×200)；C：移行細(xì)胞癌患者病理切片對(duì)比(HE 200×)

患者拒絕行術(shù)后輔助化療，術(shù)后1月查鐵蛋白518.56 ng/mL。術(shù)后2月查盆腔磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)平掃：兩側(cè)髂骨及骶骨前內(nèi)側(cè)軟組織區(qū)見(jiàn)大片狀不規(guī)則異常信號(hào)影，T1WI低信號(hào)、T2WI及STIR呈稍高信號(hào)，DWI呈明顯高信號(hào)，前列腺及直腸周圍見(jiàn)類似病灶。MRI診斷：盆腔內(nèi)側(cè)壁軟組織影性質(zhì)待定。結(jié)合患者M(jìn)RI考慮腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，術(shù)后約3月患者死亡。

3 討 論

3.1 流行病學(xué)

NEC屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤范疇，是一種起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的惡性腫瘤，惡性度高，根據(jù)世界衛(wèi)生組織2016版《泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類》標(biāo)準(zhǔn)，膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、副節(jié)瘤[1]。SCNECB是一種極罕見(jiàn)的膀胱惡性腫瘤，約占膀胱惡性腫瘤的0.5%～1.0%[2-3]。一項(xiàng)研究顯示，該病的發(fā)病年齡中位數(shù)位于71歲，男性多于女性，吸煙、膀胱結(jié)石、慢性膀胱炎等移行細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素同樣是該病發(fā)病的危險(xiǎn)因素[4-5]。隨著人們生活方式的變化及各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療水平的提高，很多疾病都有年輕化的趨勢(shì)，本病例患者即為49歲男性，起病年齡較相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道年輕。

3.2 臨床表現(xiàn)

SCNECB的癥狀主要是無(wú)痛性肉眼血尿，少數(shù)可伴有尿頻、尿急、排尿困難或腰背部疼痛，這多因腫塊刺激膀胱頸或侵犯輸尿管開(kāi)口所致。該病雖屬神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但出現(xiàn)類癌綜合征的很少，這可能是由于膀胱從發(fā)生上來(lái)講是起源于后腸分化而來(lái)的泄殖腔，多不含嗜銀顆粒，故很少有類癌綜合征[6]。膀胱鏡下腫塊可呈乳頭狀、菜花狀或息肉樣生長(zhǎng)，表面常有潰瘍或出血，可發(fā)生于膀胱壁任意部位，以兩側(cè)壁多見(jiàn)。轉(zhuǎn)移部位多為髂動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)[7]，其次是肝、骨、肺、腦、腎上腺。患者就診時(shí)幾乎全部是中晚期，Koay等[2]的研究結(jié)果表明中晚期患者約占68%。與移行細(xì)胞癌相比，該病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，單從病史及臨床表現(xiàn)較難對(duì)其進(jìn)行鑒別。本病例患者主要表現(xiàn)為無(wú)痛性肉眼血尿，10個(gè)月前曾行CT檢查，膀胱未見(jiàn)明顯異常，疾病進(jìn)展迅速，此次發(fā)病時(shí)已是cT4N2M0 IV期。起病后除血尿外無(wú)其它相關(guān)癥狀，體格檢查亦無(wú)明顯陽(yáng)性體征。血清鐵蛋白是多種惡性腫瘤診斷和轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)因素[8]，本例患者術(shù)前篩查鐵蛋白升高，提示鐵蛋白可能在SCNECB中有輔助診斷和預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸的作用。

3.3 病理特征

大多數(shù)學(xué)者支持SCNECB是起源于膀胱黏膜基底層中具有多種分化潛能的干細(xì)胞，因?yàn)檫@能解釋其表達(dá)不同的神經(jīng)內(nèi)分泌和上皮標(biāo)記物且常常與其他類型的惡性腫瘤(如鱗癌、腺癌)并存的現(xiàn)象。SCNECB有特征性的病理表現(xiàn)，與肺小細(xì)胞癌極其相似，世界衛(wèi)生組織制定了膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)細(xì)胞形態(tài)，SCNECB在光鏡下可分為燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型和混合型三種，主要表現(xiàn)為片狀或巢狀的小圓形細(xì)胞，體積小，核染色深，胞質(zhì)少，核仁不明顯，但可見(jiàn)較多的核分裂象；電鏡下可顯示細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)分泌顆粒，含較多的有絲分裂象。SCNECB表達(dá)多種上皮及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，在大多數(shù)膀胱小細(xì)胞癌病理染色中,至少有兩個(gè)神經(jīng)標(biāo)記物陽(yáng)性,常用的標(biāo)記物有：神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)約有80.0%的陽(yáng)性率，CD56約有71.4%的陽(yáng)性率，Syn約有64.3%的陽(yáng)性率，CgA約有28.6%的陽(yáng)性率，這些是重要且常用的神經(jīng)內(nèi)分泌癌生物標(biāo)記物[9]。本病例術(shù)前膀胱鏡活檢及術(shù)后標(biāo)本檢查均提示CD56及Syn陽(yáng)性，符合該病的病理特征。

3.4 診斷

在癥狀、體征、影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等方面，SCNECB均缺乏特異性。術(shù)前B超、CT、MRI雖均可以明確膀胱內(nèi)占位，但是只有膀胱鏡活檢或者手術(shù)標(biāo)本病理檢查才能明確腫瘤的類型。因膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌常合并有鱗癌、腺癌等其它惡性腫瘤病理類型，極易誤診，免疫組化對(duì)該病的診斷起著決定性的作用。由于該疾病轉(zhuǎn)移早，因此行骨掃描、胸部及頭顱CT或MRI等檢查，有助于明確有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶[10]。生長(zhǎng)抑素顯像及正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像檢查可早期發(fā)現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移灶[11]。而尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查雖可查見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，但敏感性及特異性均較低。

3.5 鑒別診斷

首先要排除轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌，尤其是原發(fā)于肺或前列腺者，需結(jié)合病史、影像學(xué)資料等加以鑒別。其次，由于SCNECB的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查與其它膀胱惡性腫瘤無(wú)明顯差異，要依靠病理及免疫組化染色與尿路上皮癌、副神經(jīng)節(jié)瘤/嗜鉻細(xì)胞瘤、惡性淋巴瘤等鑒別[12]。

3.6 治療

由于SCNECB臨床罕見(jiàn)，暫無(wú)治療方面大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，現(xiàn)有的治療方案大多是對(duì)既往病例的回顧性總結(jié)，或者是在肺小細(xì)胞癌治療方案基礎(chǔ)上形成的。由于該病存在早期即可轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，患者即使腫瘤局限，但大多已有不能被常規(guī)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，故早期發(fā)現(xiàn)及有效的治療是控制腫瘤的關(guān)鍵。常用治療方案有：(1)手術(shù)治療+輔助化療；(2)新輔助化療+根治性膀胱切除術(shù)；(3)新輔助化療+根治性膀胱切除術(shù)+輔助化療；(4)單純性化療；(5)免疫治療及靶向治療。

手術(shù)治療包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)、膀胱部分切除術(shù)或根治性膀胱切除術(shù)。已有研究結(jié)果表明SCNECB易發(fā)生轉(zhuǎn)移，所以即使是局限性腫瘤，行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)或膀胱部分切除術(shù)腫瘤易復(fù)發(fā)[13]。故對(duì)于該病的手術(shù)治療，一般均需行根治性膀胱切除術(shù)。由于其轉(zhuǎn)移早的生物學(xué)特點(diǎn)，即使分期較早的患者，也需聯(lián)合化療以期延長(zhǎng)生存期。Patel等[4]完成的一項(xiàng)納入625例患者的回顧性研究顯示，保留膀胱的手術(shù)、保留膀胱的手術(shù)+放化療、根治性手術(shù)、根治性手術(shù)+放化療四種治療方法對(duì)應(yīng)的3年總體生存率分別為23%、35%、30.1%、38%，其中，治療效果最好的是新輔助化療+根治性手術(shù)，3年總體生存率為53%。Siefker[14]的研究顯示新輔助化療+根治性手術(shù)與單純根治手術(shù)的5年生存率分別為78%和36%。另外一項(xiàng)研究也認(rèn)為手術(shù)+放化療等綜合治療的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)手術(shù)[15]。由于缺乏不同化療藥物、不同化療方案、不同化療周期之間的療效對(duì)比，目前尚沒(méi)有最佳化療方案的報(bào)道。Pant等[5]認(rèn)為以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合依托泊苷的治療方案有更好的療效和預(yù)后。田向永等[16]提出了新輔助化療+根治性膀胱切除術(shù)+輔助化療的方法有助于提高生存率。

盡管采取了很多措施，但仍改變不了SCNECB預(yù)后差的現(xiàn)狀。隨著分子醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展，免疫治療和基因靶向治療成為近年研究的熱點(diǎn)。程序性細(xì)胞死亡因子1(programmed cell death 1，PD-1)/程序性細(xì)胞死亡因子配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)是近年研究較多的免疫位點(diǎn)，其抑制劑已證實(shí)對(duì)多種腫瘤有抑制作用，Zhou等[17]的結(jié)果表明其抑制劑可延長(zhǎng)腫瘤轉(zhuǎn)移患者的生存期，提高生活質(zhì)量。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)在EGFR陽(yáng)性的肺小細(xì)胞癌患者中有效[18]。另外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的單克隆抗體應(yīng)用于肺小細(xì)胞癌后，可使部分患者獲益。SCNECB和小細(xì)胞肺癌在本質(zhì)上是相似的，基于小細(xì)胞肺癌的最新的靶向治療或能提高患者的總體生存率，但尚未有在SCNECB患者中應(yīng)用的報(bào)道，值得進(jìn)一步深入研究。

3.7 預(yù)后

SCNECB起病隱匿、進(jìn)展迅速、預(yù)后差。合并有其他類型膀胱癌(如尿路上皮癌)的患者比單純小細(xì)胞癌患者的預(yù)后好，并且腫瘤分期越晚的患者，其復(fù)發(fā)率和死亡率越高。有研究表明，SCNECBⅡ期、Ⅲ期、Ⅳ期對(duì)應(yīng)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率分別為50%、84.6%、89.5%，值得注意的是，Ⅱ期患者的生存率與Ⅲ期、Ⅳ期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Ⅲ期與Ⅳ期生存率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。

總之，膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后極差的泌尿系統(tǒng)腫瘤。影像學(xué)檢查有助于該疾病的診斷、鑒別診斷及分期，膀胱鏡組織活檢為術(shù)前必行檢查。常規(guī)病理及免疫組化仍為該疾病診斷和鑒別診斷的主要依據(jù)。該疾病治療上無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但越來(lái)越多的證據(jù)表明根治性膀胱切除術(shù)+輔助化療為第一選擇，新輔助化療、免疫治療、靶向治療可能延長(zhǎng)患者總生存期，早期診斷和治療是改善患者長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵。