沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全的臨床療效研究

金子安，陳陽

慢性心力衰竭是心血管疾病持續(xù)存在的一種嚴重臨床綜合征［1］，其不僅導致患者心功能明顯減退，而且常伴有腎功能的損傷。而腎功能的損傷又會加劇心功能的惡化，嚴重影響慢性心力衰竭患者的預后［2-3］。目前，在射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的治療過程中，藥物治療仍然是基礎(chǔ)。近年重組人腦利鈉肽、左西孟旦、伊伐布雷定及沙庫巴曲纈沙坦等新型藥物相繼應(yīng)用于臨床，使射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭患者的藥物治療再上一個新的臺階，取得了明確的療效，并且獲得了各國指南的推薦、認可［1，4-5］。2017年7月，沙庫巴曲纈沙坦（商品名：諾新妥）在國內(nèi)獲批上市［6］，但其應(yīng)用于射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的相關(guān)研究較少，目前尚屬起步階段。為此，筆者通過觀察沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全的臨床療效，總結(jié)、探討其作用機制，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年10月—2018年10月在濰坊市中醫(yī)院心血管病科住院治療的射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全患者64例，按照隨機數(shù)字表法將其分為治療組和對照組，各32例。納入標準：符合2016年歐洲心臟病協(xié)會心力衰竭指南中射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭的診斷標準：美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，左心室射血分數(shù)（LVEF）＜40%［7］；符合腎功能不全的診斷標準：腎小球濾過率（GFR）為 15～59 ml·min-1·1.73（m2）-1。排除標準：（1）低血壓〔收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕、惡性心律失常、血流動力學不穩(wěn)定的患者；（2）近1個月內(nèi)出現(xiàn)過血栓栓塞的患者；（3）合并心包疾病、心肌炎、嚴重的心臟瓣膜病、肥厚性心肌病及限制性心肌病患者；（4）嚴重的肝功能異?；颊撸唬?）電解質(zhì)紊亂難以糾正患者；（6）原發(fā)性腎臟疾病患者。本研究經(jīng)濰坊市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬在充分了解本研究過程的基礎(chǔ)上同意并簽署了知情同意書。

1.2 治療方法 對照組予以纈沙坦（北京諾華制藥股份有限公司，國藥準字H20040217，起始劑量40 mg，1次/d，逐漸增至最大劑量160 mg，2次/d）、倍他樂克緩釋片（英國阿斯利康公司，國藥準字J201X0098，起始劑量12～24 mg，1次/d，逐漸增至最大劑量190 mg，1次/d）及其他西藥治療。治療組予以沙庫巴曲纈沙坦（商品名：諾新妥，瑞士諾華公司，中國藥品電子監(jiān)管碼：83490530000004849741，起始劑量25～100 mg，2次/d，逐漸增至最大劑量200 mg，2次/d）、倍他樂克緩釋片及其他西藥治療；如患者入組前服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），須停用48 h后換用沙庫巴曲纈沙坦，根據(jù)患者耐受情況，將沙庫巴曲纈沙坦加至個人耐受最大劑量或目標維持劑量。腎功能不全患者臨床處置措施：（1）給予病因治療；（2）消除危險因素；（3）給予對癥支持治療。兩組治療療程均為6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 收集兩組一般資料，包括性別、年齡、吸煙（連續(xù)或累積吸煙6個月或以上定義為吸煙）史、入院時收縮壓、入院時舒張壓及穩(wěn)定型心絞痛、糖尿病、心律失常發(fā)生情況。

1.3.2 治療前后左心室功能參數(shù) 治療前及治療后6個月，由2名固定的、具有豐富經(jīng)驗的副主任醫(yī)師職稱的超聲醫(yī)師采用經(jīng)胸檢測法，利用美國飛利浦公司生產(chǎn)的彩色多普勒心臟超聲儀對患者完成彩色多普勒超聲心動圖檢測。測量指標為：左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、LVEF。

1.3.3 治療前后白介素（IL）-1、IL-6、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、腎小球濾過率（GFR） 治療前及治療后6個月，清晨空腹狀態(tài)下抽取患者肘靜脈血4 ml，分離血清后，采用酶聯(lián)免疫熒光法檢測血清IL-1、IL-6、NT-proBNP、血肌酐（Scr），采用比色法檢測尿素氮（BUN），試劑盒由武漢優(yōu)爾生商貿(mào)有限公司提供，嚴格按照說明書進行操作。計算GFR。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血管神經(jīng)性水腫、低血壓、高鉀血癥、咳嗽、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后觀察指標比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究過程中脫落患者4例（1例失聯(lián)，1例沒有按規(guī)定服用藥物，2例死亡），最終納入患者60例，其中治療組31例、對照組29例。

2.2 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、吸煙史、入院時收縮壓、入院時舒張壓及穩(wěn)定型心絞痛、糖尿病、心律失常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 兩組治療前后左心室功能參數(shù)比較 兩組治療前LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療組治療后LVEDD、LVESD小于對照組，LVEF大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組、治療組治療后LVEDD、LVESD分別小于本組治療前，LVEF分別大于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 兩組治療前后IL-1、IL-6、NT-proBNP、GFR比較 兩組治療前IL-1、IL-6、NT-proBNP、GFR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療組治療后IL-1、IL-6、NT-proBNP低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組治療后GFR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組、治療組治療后IL-1、IL-6、NT-proBNP分別小于本組治療前，GFR分別大于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

慢性心力衰竭是心臟的收縮或舒張功能降低引起的一組復雜而嚴重的臨床綜合征，可引發(fā)全身組織、器官的灌注不足［8-9］，其中腎功能不全是其常見的合并癥，其發(fā)病率高達29.7%［10］。慢性心力衰竭患者一旦合并腎功能不全，預后更差，且合并腎功能不全是影響患者預后的獨立危險因素［11］。既往研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦在射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭的治療中有明確的療效，并且獲得了各國指南的推薦、認可［1，4-5］。但其應(yīng)用于射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的相關(guān)研究較少。為此，本研究觀察沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全的臨床療效。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組治療前后左心室功能參數(shù)比較（±s）Table 2 Comparison of parameters of left ventricular function between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后左心室功能參數(shù)比較（±s）Table 2 Comparison of parameters of left ventricular function between the two groups before and after treatment

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分數(shù)；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 29 59.7±4.0 57.0±4.8a 48.1±3.4 42.5±3.2a 34.8±3.1 43.3±3.2a治療組 31 61.1±3.9 51.0±5.0a 49.2±3.7 39.7±3.4a 35.5±3.0 48.6±4.1a t值 -1.351 4.731 -1.152 3.186 -0.921 -5.528 P值 0.182 ＜0.001 0.254 0.002 0.361 ＜0.001

表3 兩組治療前后IL-1、IL-6、NT-proBNP、GFR比較（±s）Table 3 Comparison of IL-1，IL-6，NT-proBNP and GFR between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后IL-1、IL-6、NT-proBNP、GFR比較（±s）Table 3 Comparison of IL-1，IL-6，NT-proBNP and GFR between the two groups before and after treatment

注：IL=白介素，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，GFR=腎小球濾過率；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) IL-1（ng/L） IL-6（ng/L） NT-proBNP（pg/L） GFR〔ml·min-1·1.73（m2）-1〕治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 29 109.3±12.5 100.7±7.8a 109.3±14.1 93.8±11.3a 4 110±1 026 620±168a 42.8±8.9 65.0±10.0a治療組 31 109.1±13.9 93.8±6.8a 106.8±12.1 85.5±8.9a 4 175±960 522±125a 42.2±9.3 66.2±8.6a t值 0.082 3.669 0.759 3.183 -0.255 2.577 0.226 -0.511 P值 0.935 0.001 0.451 0.002 0.800 0.013 0.822 0.612

沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）的主要代表藥物，是一種鹽復合物，由沙庫巴曲和纈沙坦以1∶1摩爾比例結(jié)合而成，可以通過沙庫巴曲抑制腦啡肽酶，使內(nèi)源性利鈉肽的降解減緩，提高心房鈉尿肽的水平，并抑制醛固酮的激活，同時由纈沙坦抑制沙庫巴曲帶來的血管緊張素I、Ⅱ和內(nèi)皮素1升高的不利作用，進而起到改善心肌重構(gòu)的作用，使患者的LVEDD、LVESD降低，LVEF升高［12］。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后LVEDD、LVESD小于對照組，LVEF大于對照組；對照組、治療組治療后LVEDD、LVESD分別小于本組治療前，LVEF分別大于本組治療前；提示纈沙坦、倍他樂克片緩釋片等藥物能夠明顯改善射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的左心室功能，而沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦的改善效果更好。

大量研究表明，炎性因子在心力衰竭的病程進展過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其能夠介導炎性因子產(chǎn)生，使血管內(nèi)皮細胞損傷，誘導心室重構(gòu)，促進心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展［13-16］，這些炎性因子主要包括IL-1、IL-6。有研究表明，血清IL-1水平越高，患者心力衰竭的嚴重程度可能越高［17］。國內(nèi)外的研究表明，IL-6能夠作為反映慢性心力衰竭嚴重程度的重要參考指標［18-19］。IL-1、IL-6通過減少鈉的排出，增加體內(nèi)液體潴留，使腎靜脈的壓力增高，進而引起GFR的改變，逐步發(fā)展為腎功能不全，致使血清IL-1、IL-6水平更高，形成惡性循環(huán)。NT-proBNP是慢性心力衰竭診斷、預后及監(jiān)測的重要指標，其水平在合并腎功能不全患者中更高，可能是心臟壓力、容量超負荷或腎清除減少導致的。因此，血清IL-1、IL-6、NT-proBNP水平可以作為慢性心力衰竭合并腎功能不全患者預后的重要監(jiān)測因子。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后IL-1、IL-6、NT-proBNP低于對照組；對照組、治療組治療后IL-1、IL-6、NT-proBNP分別小于本組治療前，GFR分別大于本組治療前；提示纈沙坦、倍他樂克片緩釋片等藥物能夠明顯降低IL-1、IL-6、NT-proBNP，而沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦的降低效果更明顯，且不增加腎臟負擔。

沙庫巴曲纈沙坦通過使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）生成增多，發(fā)揮舒張血管、降低體循環(huán)血管阻力、排泄尿鈉、利尿、減少血漿容量的作用，調(diào)節(jié)血容量、血壓及水鈉平衡，使腎小球小動脈擴張，從而增加GFR［20］。另外，內(nèi)源性利鈉肽還能抑制腎素及醛固酮的分泌，從而減少心肌細胞的凋亡，減輕心肌重構(gòu)、心室肥厚及纖維化，同時還能減少腎臟的纖維化，使腎臟的血流動力學得到改善［21］。研究表明，ARNI在治療慢性心力衰竭方面，與依那普利相比，使心血管死亡或心力衰竭住院發(fā)生率降低20%［22-23］。中國學者魏云杰等［6］觀察4個月發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦能夠有效改善高齡射血分數(shù)下降的心力衰竭患者的心腎功能。因此，沙庫巴曲纈沙坦預期可能取代ACEI或ARB成為治療射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功不全的藥物［24］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)，提示沙庫巴曲纈沙坦安全性較高。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦可降低射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的血清IL-1、IL-6、NT-proBNP，升高GFR，同時改善患者心腎功能，且安全性較高。但由于目前國內(nèi)相關(guān)研究較少，且本研究樣本量較小，本研究結(jié)果可能存在一定偏倚，故仍有待進行多中心、大樣本量的研究進一步驗證本研究結(jié)果。

作者貢獻：金子安進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、可行性分析，撰寫論文，負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理；金子安、陳陽進行文獻/資料收集、整理，論文修訂，英文修訂。

本文無利益沖突。