不同抑郁模型對(duì)海馬突觸可塑性的影響

趙楊

（上海賽默羅德生物科技有限公司，上海）

0 引言

抑郁癥是一種情緒障礙疾病，覆蓋世界總?cè)丝诘奈宸种?，具有極高的致殘率。在美國(guó)每年約有3500 萬(wàn)人會(huì)經(jīng)歷抑郁的困擾，近幾十年來抑郁癥的患病率還在持續(xù)上升[1]，終生患病率約為16%，其中女性患者約為男性患者的兩倍[2]。僅2000 年，美國(guó)對(duì)抑郁癥的經(jīng)濟(jì)投入已經(jīng)達(dá)到了831 億美元[3]。抑郁癥患者常常會(huì)伴有心理、軀體缺陷，表現(xiàn)為情緒低落、無助、注意力不集中、自殘甚至自殺[4]。在眾多表現(xiàn)中情緒低落和對(duì)愉悅活動(dòng)的興趣減弱（快感缺乏癥）是抑郁狀態(tài)的核心[5]。由于受抑郁癥影響的人口范圍正在逐步擴(kuò)大，因此，對(duì)抑郁癥的防治研究越來越引起人們的關(guān)注[6]。

抑郁的發(fā)病過程受神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，特別是突觸的功能、結(jié)構(gòu)和可塑性。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)境發(fā)生改變時(shí)，神經(jīng)元突觸可塑性會(huì)被迅速調(diào)節(jié)以適應(yīng)復(fù)雜的腦功能變化。大腦中神經(jīng)元的突觸可塑性代表了學(xué)習(xí)和記憶的細(xì)胞機(jī)制，其主要表現(xiàn)形式為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（Long-term potentiation,LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制(Long-term depression,LTD)[7]。這種功能在短期和長(zhǎng)期記憶中至關(guān)重要，其潛在機(jī)制已與包括抑郁癥在內(nèi)的多種神經(jīng)生物學(xué)疾病聯(lián)系在一起[8]。

在這里，我們收集了近5 年的抑郁癥模型和突觸可塑性的相關(guān)文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)證明了不同抑郁模型中的突觸可塑性變化存在差異，而對(duì)突觸可塑性的研究可能有助于理解抑郁疾病的病理進(jìn)展。

1 嚙齒動(dòng)物抑郁癥模型

由于抑郁癥的發(fā)病涉及多種因素，包括遺傳、環(huán)境和社會(huì)心理因素等，而且也沒有一個(gè)明確的生物指標(biāo)能將所有抑郁模型完全概括，這對(duì)抑郁模型的建立具有挑戰(zhàn)性[9]。至今為止，仍沒有一種動(dòng)物模型能夠完美地再現(xiàn)人類觀察到的抑郁樣表型。所以下面根據(jù)不同抑郁模型的機(jī)制探討與海馬突觸可塑性的關(guān)系。

1.1 嗅球切除抑郁模型

嗅球切除術(shù)模型（Olfactory bulbectomy,OBX）是通過手術(shù)方法切除小鼠或大鼠的嗅球，使其產(chǎn)生社交和認(rèn)知功能障礙的一種抑郁癥的造模方法[10]。有臨床報(bào)告顯示，重度抑郁癥患者會(huì)患有嗅覺障礙，這可能歸因于下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）軸的慢性活動(dòng)亢進(jìn)伴隨糖皮質(zhì)激素水平升高[11]。另一方面，OBX 可導(dǎo)致皮質(zhì)-海馬-杏仁核回路中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）和去甲腎上腺素（Norepinephrine,NE）濃度降低的從而影響諸如運(yùn)動(dòng)、覓食和回避等行為[12]。除此之外，OBX 可通過激活海馬中的幾種記憶相關(guān)蛋白激酶（包括糖原合酶激酶3β（Glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β），蛋白激酶A（Protein kinase A ,PKA））來誘導(dǎo)海馬依賴型情節(jié)性記憶缺陷，主要表現(xiàn)在對(duì)海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元突觸間隙增大、棘突數(shù)量減少和對(duì)LTP 的抑制作用[13]。在研究抗抑郁藥氟西汀對(duì)成年C57 小鼠嗅覺損傷后齒狀回神經(jīng)元的影響過程中發(fā)現(xiàn)，模型小鼠齒狀回區(qū)域的神經(jīng)元數(shù)量和神經(jīng)發(fā)生明顯減少，CA1和CA3 區(qū)域的LTP 作用減弱以及CA1 區(qū)神經(jīng)元萎縮[14]，氟西汀不僅可以使預(yù)期的抑郁癥狀態(tài)好轉(zhuǎn)，而且還可以改善嗅覺敏銳度、記憶力并恢復(fù)受損的神經(jīng)發(fā)生[15]。值得注意的是神經(jīng)發(fā)生是維持神經(jīng)突觸可塑性以應(yīng)對(duì)內(nèi)部和外界環(huán)境挑戰(zhàn)的關(guān)鍵機(jī)制[16]。有研究人員用橙皮苷通過降低OBX 模型小鼠海馬中白介素1β（IL-1β）和白介素6（IL-6）水平，來改善模型小鼠在Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)中的認(rèn)知障礙，并有助于維持海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元突觸可塑性[17]。總體來說，OBX 不僅是抑郁癥造模的可行方法，在抑郁表現(xiàn)產(chǎn)生的同時(shí)也伴隨著認(rèn)知功能的損傷和海馬體中神經(jīng)元突觸可塑性的改變

1.2 早期社會(huì)壓力抑郁模型

早期社會(huì)壓力模型（Early life stress model），是在嚙齒動(dòng)物幼崽出生后的早期，經(jīng)歷不同生活應(yīng)激而造成的抑郁模型，包括虐待、母嬰分離、照料者喪失等[18]。通過對(duì)產(chǎn)后發(fā)育早期階段的經(jīng)驗(yàn)，大腦和免疫系統(tǒng)可能會(huì)逐漸擴(kuò)展其功能范圍，以最大程度使個(gè)體適應(yīng)不同的刺激[19]。但是過早的承受這些負(fù)面的生活應(yīng)激，極易對(duì)新生兒產(chǎn)生心理創(chuàng)傷，這些心理創(chuàng)傷會(huì)影響新生兒的免疫系統(tǒng)并導(dǎo)致腦部功能可塑性受損[20]。有研究表明，對(duì)BALB / cByj新生幼鼠從出生0～21 天，每天與母鼠分離1 小時(shí)進(jìn)行早期社會(huì)壓力造模，造模結(jié)束后幼崽血漿中皮質(zhì)酮水平升高，同時(shí)還伴隨海馬突觸成熟和突觸修剪的損害，海馬神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)變緩，樹突棘變少，嚴(yán)重影響海馬發(fā)育[21]。對(duì)出生25 天后的Sprague-Dawley 大鼠幼崽進(jìn)行單次長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)激（束縛2 小時(shí)、20 分鐘強(qiáng)迫游泳和2～3 分鐘乙醚麻醉）后，幼崽會(huì)有焦慮和抑郁的表現(xiàn)，更重要的是伴隨海馬依賴的短時(shí)記憶受損，突觸可塑性降低[22]。另外，經(jīng)歷過早期社會(huì)壓力的模型小鼠體內(nèi)免疫功能會(huì)受到損傷，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，釋放大量促炎因子如IL-6、IL-1β等產(chǎn)生神經(jīng)毒性，神經(jīng)毒性會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生減少、突觸形成變慢、突觸修剪異常[23]以及海馬突觸可塑性中LTP 受損[24]。所以早期社會(huì)壓力抑郁模型也可以通過免疫途徑影響神經(jīng)元突觸可塑性。

1.3 習(xí)得性無助抑郁模型

習(xí)得性無助（Learned happiness,LH）定義為無法擺脫不可控制的厭惡事件所導(dǎo)致的無能為力的心理狀態(tài)。應(yīng)對(duì)各種環(huán)境壓力是大腦的一項(xiàng)基本功能，但是，持續(xù)的壓力通常會(huì)導(dǎo)致多種精神障礙，包括抑郁癥、人格分裂等。當(dāng)動(dòng)物遭受了不可避免的且不可預(yù)測(cè)的足部電擊可使嚙齒動(dòng)物產(chǎn)生無助感，模擬出快感缺乏，求生欲降低、情緒低落等抑郁樣表型[24]。在對(duì)雌性和雄性6 周大的昆明鼠進(jìn)行習(xí)得性無助造模并用中藥越鞠丸進(jìn)行抗抑郁治療后，海馬中PKA-CREB 信號(hào)通路激活伴隨NMDA 信號(hào)抑制，增強(qiáng)突觸傳遞功能，改善突觸可塑性損傷[25]。在雄性C57 小鼠經(jīng)過不可避免的足底電擊刺激后，海馬體中編碼P2rx7 的mRNA 下調(diào)和齒狀回中脊柱突觸密度降低，P2rx7 受體與神經(jīng)元突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)過程中Ca2+內(nèi)流有關(guān)，其表達(dá)降低會(huì)導(dǎo)致海馬CA3-CA1 突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)受損，突觸可塑性降低[26]。除了功能上的改變，這種抑郁模型也會(huì)伴隨著海馬體積變小、神經(jīng)發(fā)生減少以及樹突棘密度降低，這些形態(tài)學(xué)上的改變也意味著習(xí)得性無助模型動(dòng)物會(huì)伴隨著認(rèn)知功能的損傷[27]。另外，抑郁的形成往往涉及多個(gè)腦區(qū)和不同的神經(jīng)環(huán)路，包括海馬-海馬、海馬-杏仁核環(huán)路等，習(xí)得性無助可導(dǎo)致基底外側(cè)杏仁核與腹側(cè)海馬CA1 環(huán)路中興奮性單突觸功能減弱，AMPA 受體下調(diào)，削弱了突觸可塑性，使表現(xiàn)出不逃避足底電擊的絕望行為[28]?？傊?xí)得性無助抑郁模型在用于研究情緒障礙與記憶之間機(jī)制關(guān)系方面更為多見。

1.4 慢性束縛應(yīng)激模型

慢性束縛應(yīng)激模型（Chronic restraint stress model,CRS）與習(xí)得性無助實(shí)驗(yàn)類似，連續(xù)21 天，每天將嚙齒動(dòng)物束縛于狹小的空間中（1～6 小時(shí)）[29,30]。CRS 造模結(jié)束的動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)典型的抑郁樣表現(xiàn)包括反應(yīng)遲鈍、精力呆滯、食欲不振、皮毛無光澤、快感缺乏等[31]，同時(shí)可伴隨HPA 軸興奮和糖皮質(zhì)激素水平升高[32]。在對(duì)成年Long Evans 大鼠進(jìn)行超過4 周的慢性束縛應(yīng)激后，海馬總體積變小，樹突萎縮，其中腹側(cè)海馬CA3 錐體神經(jīng)元萎縮、可塑性降低更為明顯，可能是由于DG 區(qū)相關(guān)的谷氨酸興奮性毒性導(dǎo)致[33]。有研究表明造模結(jié)束后的CRS 小鼠在Morris 水迷宮測(cè)試中空間學(xué)習(xí)記憶能力降低[34]，海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元凋亡，樹突棘密度、突觸素、突觸可塑性降低，氟西汀治療后可改善對(duì)應(yīng)指標(biāo)[35]。CRS 還顯示出可誘導(dǎo)不同大腦區(qū)域神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的變化,在海馬中，CRS 會(huì)導(dǎo)致興奮性和抑制性電流平衡改變，DG 區(qū)顆粒細(xì)胞突觸興奮增強(qiáng)，從而影響突觸可塑性，抑制LTP[36]。對(duì)懷孕小鼠進(jìn)行慢性束縛，可有效減少后代海馬突觸中NR1 和NR2B NMDA 受體亞基的表達(dá)，從而導(dǎo)致海馬依賴性空間記憶減弱、NMDA 受體介導(dǎo)的LTP 受損和LTD 增強(qiáng)，其原因可能與前腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（ Precursor of brain-derived neurotrophic factor,pro-BDNF）的增加和BDNF 的轉(zhuǎn)化程度低有關(guān)[37]。雖然CRS 作為抑郁模型操作簡(jiǎn)單便捷，但實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可能會(huì)對(duì)長(zhǎng)期被束縛的環(huán)境適應(yīng)而出現(xiàn)造模失敗，對(duì)于不同品系的動(dòng)物，該實(shí)驗(yàn)方案可能還需改進(jìn)。

1.5 慢性不可預(yù)測(cè)的輕度刺激模型

慢性不可預(yù)測(cè)的輕度刺激模型（Chronic unpredictablemild stress,CUMS）是給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物每天1～2 種輕度刺激（束縛、潮濕環(huán)境、晝夜顛倒、禁水禁食等）每?jī)商斓拇碳げ恢貜?fù)，持續(xù)1～2 月不等，模擬出類似于人類在日常生活中可能遇到的壓力源，從而在脆弱的個(gè)體中誘發(fā)抑郁癥[38]。CUMS 可引起多種典型抑郁行為，包括快感缺乏、攻擊性增強(qiáng)、絕望行為等，生化指標(biāo)如糖皮質(zhì)激素、IL-6、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、和腫瘤壞死因子α（TNF-α）濃度升高，這些都是與抑郁相關(guān)的炎性生物標(biāo)志物[39]。炎癥因子過表達(dá)可產(chǎn)生神經(jīng)炎癥，神經(jīng)炎癥是影響突觸可塑性，抑制LTP 的重要因素之一[40]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用藥物激活海馬CA1 區(qū)缺氧誘導(dǎo)因子1（ Hypoxia-inducible factor-1,HIF-1）途徑，促進(jìn)突觸后密度蛋白95（Postsynaptic density, PSD95）表達(dá)，增加樹突生長(zhǎng)后可改善CUMS 誘導(dǎo)的抑郁行為和認(rèn)知功能損傷，同時(shí)可增強(qiáng)CA1 區(qū)突觸可塑性[41]。在CUMS 誘導(dǎo)的抑郁模型中突觸可塑性的損傷是逐漸形成的，并且實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬之間還是有差別的。SD 大鼠3周就出現(xiàn)抑郁樣行為，并在CA1 和CA3 區(qū)錐體細(xì)胞樹突棘密度降低，而C57 小鼠在改進(jìn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中需要8 周才會(huì)出現(xiàn)抑郁行為伴有LTP 誘導(dǎo)受損及基礎(chǔ)突觸傳遞降低[42]。盡管CUMS 模型已被廣泛使用并且證明有效，研究藥物作用于突觸形態(tài)及可塑性上效果明顯，但它既麻煩又耗時(shí)，而且行為結(jié)果可能不會(huì)完全一致。

1.6 社會(huì)隔離抑郁模型

社會(huì)隔離抑郁模型（Social isolation）是通過將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物孤立起來單獨(dú)飼養(yǎng)1～2 個(gè)月，杜絕與其他動(dòng)物的社交行為，從而達(dá)到抑郁癥造模的目的[43]。嚙齒動(dòng)物的是群居動(dòng)物，社交生活與人類類似，來自人類和非人類動(dòng)物研究表明，社交孤立會(huì)提高對(duì)社會(huì)威脅的敏感性，促進(jìn)交感神經(jīng)緊張和HPA 軸激活，同時(shí)還伴隨著調(diào)節(jié)免疫力、睡眠能力的相關(guān)基因表達(dá)降低。HPA 軸激活，糖皮質(zhì)激素釋放增加，這一過程受大腦回路調(diào)節(jié)，糖皮質(zhì)激素可參與神經(jīng)元細(xì)胞的發(fā)生、分化、凋亡和突觸傳遞[44]。社會(huì)隔離的動(dòng)物模型表明社交因素可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素抵抗，影響海馬突觸功能，樹突異常分化[45]。還有研究表明對(duì)于青春期（出生后20～22 天）的C57 小鼠進(jìn)行社會(huì)隔離，其成年后更容易誘導(dǎo)海馬CA1 區(qū)LTP，并且青春期社會(huì)隔離還增加了海馬中BDNF 的表達(dá)，可以理解為青春期的隔離動(dòng)物對(duì)孤獨(dú)的恐懼記憶[46]。在對(duì)SD 大鼠進(jìn)行社會(huì)隔離的研究中發(fā)現(xiàn)，社會(huì)隔離導(dǎo)致海馬CA1 區(qū)AMPA 受體亞基GluA2 的蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào)，LTP 下降，突觸可塑性降低[47]。成年后缺乏社交技能也可能會(huì)助長(zhǎng)酗酒和藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)[48]，青少年社會(huì)隔離的Long-Evans 大鼠會(huì)導(dǎo)致酒精成癮有關(guān)的表型，由于腹側(cè)海馬是介導(dǎo)情緒行為的神經(jīng)回路必不可少的部分，在腹側(cè)海馬CA1記錄到興奮性突觸傳遞增強(qiáng)但是LTP 水平降低[49]?？傮w來說，社會(huì)隔離模型對(duì)HPA 軸的影響是顯而易見的，但是突觸可塑性方面略有不同，這可能跟模型動(dòng)物的品系有關(guān)。

1.7 慢性社交失敗應(yīng)激模型

慢性社交失敗應(yīng)激模型（Chronic social defeat stress，CSDS）可選用雄性2～3 個(gè)月之間C57BL / 6J 小鼠與雄性3～5 個(gè)月大CD-1 小鼠每天處在同一環(huán)境中社交10 分鐘然后分開，持續(xù)10天左右[50]。由于每天受到CD-1 小鼠的攻擊，C57 小鼠會(huì)出現(xiàn)社交回避和快感缺乏等抑郁表型，涉及的腦區(qū)多與海馬、杏仁核、伏隔核和前額葉皮質(zhì)有關(guān)，強(qiáng)調(diào)對(duì)于恐懼的情感回饋[51]和腦區(qū)節(jié)律的變化[52]。對(duì)抑郁癥和焦慮癥患者進(jìn)行腦電圖（EEG）客觀測(cè)量睡眠指標(biāo)時(shí)發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者都患有睡眠障礙，而CSDS 可有效的模擬出抑郁癥患者的睡眠變化，模型小鼠除了會(huì)伴有典型抑郁表現(xiàn)外，還會(huì)出現(xiàn)晝夜節(jié)律異?；蛎舾械钠べ|(zhì)酮反應(yīng)[53]。由于CSDS 模型導(dǎo)致的失眠可觀察到前額葉皮質(zhì)和海馬體積萎縮、突觸數(shù)量減少、樹突棘長(zhǎng)度變短，還會(huì)使NMDA 受體NR2A 亞基數(shù)量選擇性增加和NR1A / NR2B 比例增加，從而損害小鼠海馬CA1區(qū)的LTP 并促進(jìn)LTD[54]。同樣，在對(duì)7 周大的雄性C57BL / 6J 小鼠進(jìn)行CSDS 造模后，可觀察到對(duì)新物體識(shí)別的記憶障礙同時(shí)伴有PSD-95、突觸素等突觸可塑性標(biāo)記蛋白降低[55]。還有研究認(rèn)為CSDS 會(huì)導(dǎo)致恐懼調(diào)節(jié)障礙，可能是因?yàn)槠べ|(zhì)醇水平升高以劑量依賴性方式引起海馬和杏仁核神經(jīng)發(fā)生降低和神經(jīng)突觸可塑性損傷從而導(dǎo)致對(duì)恐懼的記憶障礙[56]。該模型雖然也已廣泛用于抑郁疾病研究和抗抑郁藥物的開發(fā)中，但應(yīng)該考慮造模過程中對(duì)動(dòng)物的傷害性過大以及動(dòng)物性別選擇上有明顯的局限。

1.8 見證失敗抑郁模型

在青春期經(jīng)歷或目睹創(chuàng)傷事件會(huì)增加精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，極易形成創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（Posttraumatic stress disorder,PTSD）和抑郁相關(guān)的精神疾病[57]。PTSD 患者會(huì)表現(xiàn)過度激動(dòng)、社交回避、侵入性記憶、焦慮、抑郁和認(rèn)知功能損傷，可由親身經(jīng)歷創(chuàng)傷事件或目睹創(chuàng)傷事件而觸發(fā)[58]。常用的PTSD 的造模方法為改進(jìn)的CSDS方法，雄性C57 小鼠在目睹其他小鼠遭受攻擊后的創(chuàng)傷事件后，會(huì)導(dǎo)致焦慮和抑郁樣行為增強(qiáng)，表現(xiàn)為糖水偏好降低和在高架十字迷宮開放臂停留時(shí)間縮短[59]。在對(duì)兒童創(chuàng)傷導(dǎo)致情感障礙的磁共振成像（MRI）研究中發(fā)現(xiàn)，兒童創(chuàng)傷后海馬和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)減少，杏仁核反應(yīng)增加，同時(shí)受創(chuàng)傷的兒童海馬體積隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，這些結(jié)構(gòu)變化與情境調(diào)節(jié)、情緒調(diào)節(jié)和恐懼記憶有關(guān)[60]。在研究PTSD 有關(guān)的神經(jīng)回路與恐懼神經(jīng)回路的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，PTSD 患者前額葉皮質(zhì)和海馬的激活減少，在恐懼記憶消退過程中突觸可塑性受損[61]。還有研究表明SD 大鼠PTSD 模型中負(fù)責(zé)空間記憶的海馬可塑性降低，CA1 區(qū)LTP 受損，但是負(fù)責(zé)對(duì)恐懼反饋的基底外側(cè)杏仁核LTP 增強(qiáng)，其中海馬LTP 受損可能與應(yīng)激后釋放的糖皮質(zhì)激素有關(guān)[62]。當(dāng)然HPA 軸在PTSD 中影響突觸可塑性只是一方面，炎癥表達(dá)增加[63]、PSD95 水平下調(diào)[64]、BDNF 下降[65]都是影響PTSD 模型海馬突觸可塑性的因素。

1.9 藥物誘導(dǎo)抑郁模型

除了以上介紹的物理誘導(dǎo)抑郁模型的方法外還有化學(xué)誘導(dǎo)方法，比如通過長(zhǎng)期服用皮質(zhì)酮誘導(dǎo)抑郁癥樣模型[66]。皮質(zhì)酮可使5-HT 水平降低[67]，BDNF 水平下降，海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元增殖降低，突觸可塑性損傷[68]。該模型動(dòng)物在Morris 水迷宮測(cè)試中顯示學(xué)習(xí)記憶能力受損。色氨酸通過犬尿氨酸和5-HT 途徑的代謝與抑郁癥有關(guān)[69]，色氨酸經(jīng)氧化脫核后可轉(zhuǎn)變?yōu)?-HT 的前體物質(zhì)。5-HT 的不足會(huì)導(dǎo)致海馬依賴的學(xué)習(xí)記憶及海馬突觸可塑性受損[70]。用色氨酸耗竭技術(shù)（比如攝入大量中性氨基酸）使5-HT水平降低可達(dá)到抑郁癥造模的作用[71]?？傊?，藥物誘導(dǎo)的抑郁模型是涉及與HPA 軸激素水平相關(guān)的誘導(dǎo)方法，對(duì)突觸可塑性的抑制也是由于激素水平變化對(duì)突觸形態(tài)和功能的影響導(dǎo)致的。

2 展望

盡管多種抗抑郁藥的應(yīng)用代表了抑郁癥治療的不斷進(jìn)步，但新型抗抑郁藥的研發(fā)仍充滿挑戰(zhàn)。抑郁癥的發(fā)病因素和機(jī)制多種多樣，選擇適合的動(dòng)物疾病模型來研究不同的抑郁發(fā)病機(jī)制和開發(fā)抗抑郁藥是十分必要的。另外如果能在抑郁癥疾病機(jī)制中發(fā)現(xiàn)明確的生物標(biāo)志物，那么對(duì)于疾病治療和新藥開發(fā)都會(huì)大有裨益。了解不同抑郁模型和海馬突觸可塑性的關(guān)系，有助于拓展我們理解神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新維度。

表1 不同抑郁模型與海馬突觸可塑性的關(guān)系