非瓣膜性房顫腦梗死無癥狀性出血轉(zhuǎn)化患者抗栓治療療效分析

朱建建， 張愛萍， 施建生， 成亞琴， 張元媛， 樊興娟*

1. 如皋市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，如皋 226500 2. 南通大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南通 226000

隨著抗血小板藥物、抗凝及溶栓藥物的應(yīng)用，缺血性腦卒中患者出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率明顯增加，同時出血轉(zhuǎn)化也是缺血性腦卒中自然病程一部分。臨床出血轉(zhuǎn)化分類主要參照歐洲急性腦卒中聯(lián)合研究(ECASSⅡ)的分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，基于影像學(xué)表現(xiàn)將出血轉(zhuǎn)化分為2大類，(1)出血性腦梗死(hemorrhagic infarction，HI)：①HI-1型，沿梗死邊緣的小的點(diǎn)狀出血；②HI-2型，梗死區(qū)內(nèi)片狀出血，無占位效應(yīng)。(2)腦實質(zhì)出血(parenchymal hematoma，PH)：① PH-1型，有血腫形成，占位效應(yīng)輕，小于梗死面積的30%；②PH-2型：血腫超過梗死面積的30%；有明顯占位效應(yīng)以及遠(yuǎn)離梗死區(qū)的出血。不同出血轉(zhuǎn)化類型預(yù)后差別很大，在非瓣膜性房顫腦梗死患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化后如何重啟抗凝治療預(yù)防栓塞事件，同時又不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險一直未有明確結(jié)論。因此本研究基于真實世界進(jìn)行前瞻性研究，探討早期抗栓治療對房顫合并腦梗死出血轉(zhuǎn)化患者臨床預(yù)后的影響。

1 臨床資料和方法

1.1 研究對象 2016年1月至2018年11月如皋市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科房顫合并腦梗死出血轉(zhuǎn)化患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)發(fā)病前改良Rankin量表評分≤2分；(3)腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》標(biāo)準(zhǔn)[2]；(4)出血轉(zhuǎn)化參照ECASSⅡ分類標(biāo)準(zhǔn)，符合HI表現(xiàn)；(5)臨床癥狀無明顯加重；(6)NIHSS≤15分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病<6 h，靜脈溶栓和(或)血管內(nèi)治療；(2)既往存在出血性腦血管病患者；(3)既往長期服用抗凝藥物(華法林及非維生素K拮抗劑抗凝藥物，如達(dá)比加群、利伐沙班等)；(4)存在凝血功能障礙、血小板減少；(5)風(fēng)濕性心臟病、瓣膜性心臟??；(6)不能配合完成隨訪或隨訪丟失患者；(7)不能堅持低分子肝素治療4周。

本研究為基于真實世界的前瞻性研究，通過如皋市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：KY20150402)，患者或家屬全部知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料 (1)人口資料基本特征：年齡、性別；(2)伴隨疾?。焊哐獕?、糖尿病、既往腦梗死病史、冠心病、吸煙；(3)血生化指標(biāo)：血小板、血漿凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間、纖維蛋白原、血漿D-二聚體、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽堿酯酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、尿酸、血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白；(4)梗死病灶特點(diǎn)：單一大面積腦梗死，多發(fā)性腦梗死；(5)所有患者均有統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行NIHSS評分，CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分。

1.2.2 影像學(xué)檢查 采用3.0 TMRI及64排CT進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查及出血轉(zhuǎn)化分類，有1名影像科高級職稱和1名神經(jīng)內(nèi)科高級職稱醫(yī)師共同完成影像學(xué)診斷。

1.2.3 治療方案 非瓣膜性房顫腦梗死患者在出血轉(zhuǎn)化前予以常規(guī)阿司匹林/氯吡格雷抗血小板聚集治療，病程中1周內(nèi)復(fù)查CT/MRI，在發(fā)現(xiàn)無癥狀性出血轉(zhuǎn)化后，征求患者或家屬同意，納入抗凝(低分子肝素)組，在出血轉(zhuǎn)化后停用抗血小板藥物，予以低分子肝素5 000 iu qd 皮下注射，對照組停用抗栓藥物。4周后予以口服抗栓治療。

1.2.4 評價指標(biāo) 通過電話、門診隨訪，評價患者30 d NIHSS評分減分值、30 d改良Rankin評分、再發(fā)腦梗死、出血事件(包括顱內(nèi)出血、消化道出血、呼吸道出血)、血管栓塞事件(包括肺栓塞、深靜脈血栓形成)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床基線資料比較 120例非瓣膜性房顫腦梗死無癥狀出血轉(zhuǎn)化患者根據(jù)治療方案分為抗凝組(56例)及對照組(64例)，年齡及性別在組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。伴隨疾病中以高血壓最多，2組吸煙患者為15例vs30例(26.79%vs46.88%)，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

生化指標(biāo)中，抗凝組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽堿酯酶、肌酸激酶均低于對照組，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其他納入觀察指標(biāo)組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

根據(jù)病灶特點(diǎn)分為單一大面積腦梗死和多發(fā)性梗死病灶，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。房顫腦卒中風(fēng)險評分CHA2DS2-VASc評分及抗凝出血風(fēng)險評估HAS-BLED評分2組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)差異。神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度評價即入組時NIHSS評分2組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表1。

表1 出血性腦梗死患者不同治療方案組臨床資料比較

2.2 預(yù)后比較 抗凝組和對照組在30 d觀察期內(nèi)，NIHSS減分值、再發(fā)腦梗死組間比較差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 30 d mRs、30 d良好預(yù)后、顱內(nèi)外出血事件及其他全身栓塞事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 出血性腦梗死患者不同治療方案組主要觀察指標(biāo)比較

在不增加其他協(xié)變量時，以抗凝為單因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析顯示抗凝組在NIHSS減分值(OR=2.41,95%CI 1.30～3.51)、再發(fā)腦梗死(OR=0.1,95%CI 0.01～0.79)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。在多因素模型中，本研究納入P值小于0.05的變量(吸煙、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽堿酯酶、肌酸激酶)進(jìn)行分析，同對照組相比，抗凝組患者NIHSS減分值的OR=39.87(95%CI 21.98～57.77)，患者30 d的再發(fā)腦梗死OR=0.10(95%CI 0.01～0.86)，2組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 出血性腦梗死合并非瓣膜性房顫急性期1個月內(nèi)NIHSS減分值的OR值

單因素:抗凝治療；多因素：吸煙、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽堿酯酶、肌酸激酶。

表4 HI合并非瓣膜性房顫急性期1個月再發(fā)腦梗死的OR值

單因素:抗凝治療；多因素：吸煙、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽堿酯酶、肌酸激酶

3 討 論

隨著我國缺血性腦卒中患者年齡增大，非瓣膜性房顫患病率增加，腦卒中發(fā)病率增高，腦梗死出血轉(zhuǎn)化比例不斷上升，針對非瓣膜性房顫腦梗死出血轉(zhuǎn)化后抗凝治療尚無統(tǒng)一定論。

Kahn等[3]研究顯示，房顫患者無論既往史如何，其內(nèi)源性組織型纖溶酶原激活物(t-PA)水平高于竇性心律患者，心源性腦栓塞患者t-PA同樣增加[4]，t-PA具有溶栓作用，同時也可能通過t-PA依賴通路和纖溶酶依賴通路[5-6]對缺血腦組織(包括血腦屏障)產(chǎn)生毒性作用，血管內(nèi)皮基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)降解，腦微血管完整性喪失[7-8]，血腦屏障破壞和缺血腦組織出血轉(zhuǎn)化(從點(diǎn)狀出血到嚴(yán)重腦實質(zhì)出血)[9]。心源性腦栓塞超急性期血腦屏障破壞程度較其他腦卒中亞型更為嚴(yán)重[10]，所以腦栓塞出血轉(zhuǎn)化較其他腦卒中亞型常見。

心源性腦栓塞出血轉(zhuǎn)化患者具有高齡、高NIHSS評分、大面積腦梗死、低膽固醇和三酰甘油[11]、低腦血容量(CBV)-ASPECT評分[12]及側(cè)支循環(huán)少[13]等特點(diǎn)，本研究發(fā)現(xiàn)非瓣膜性房顫腦梗死出血轉(zhuǎn)化患者中高血壓占總?cè)藬?shù)65.0%(78/120)，與戚玉琴等[14]研究相似(房顫合并高血壓占59.3%)。本研究入組患者平均年齡大于70歲，NIHSS評分中位數(shù)9分，與Guan等[15]、Wang等[16]的研究一致。

CHA2DS2-VASc評分表和HAS-BLED評分表之間存在部分共同危險因素，如高血壓、年齡、既往卒中病史，導(dǎo)致CHA2DS2-VASc評分高的患者可能存在HAS-BLED評分增高可能，本研究CHA2DS2-VASc評分男性均≥2分，女性均≥3分，HAS-BLED≥3分，均為栓塞及出血高風(fēng)險患者，所有入組患者的CHA2DS2-VASc評分均高于HAS-BLED評分。

抗凝治療是房顫患者的主要治療方式，腦卒中急性期患者的抗凝治療一直存在爭議，目前多國指南[17-19]采用了2013年歐洲心臟病協(xié)會歐洲心律協(xié)會根據(jù)大面積腦梗死比小片狀腦梗死更容易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，推薦“1-3-6-12”原則，目前缺乏房顫合并腦梗死出血轉(zhuǎn)化患者急性期抗栓治療研究。缺血性腦卒中出血患者多數(shù)無癥狀或癥狀輕微，Pessin等[20]研究顯示繼續(xù)予以抗栓治療安全可靠。《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014版》[21]提出，對于HI患者，可以繼續(xù)予以抗栓治療；Hawryluk等[22]指出，對于高栓塞風(fēng)險患者應(yīng)在腦出血3 d后重啟抗凝。2016年歐洲房顫管理指南[19]指出，對于出血風(fēng)險高但又非常需要抗凝治療的患者，則需要采取低劑量抗凝劑治療。Timothy等研究[23]顯示，低分子肝素不會增加腦梗死出血轉(zhuǎn)化。低分子肝素具有很高的抗凝血因子Xa活性和較低的抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶活性，皮下注射后100%吸收，使用3 h達(dá)到血漿峰值，半衰期約3.5 h。因此，本研究對納入的房顫腦梗死無癥狀性出血轉(zhuǎn)化患者選擇藥代動力學(xué)穩(wěn)定的低分子肝素作為急性期抗凝治療的藥物。

本研究納入患者具有高CHA2DS2-VASc評分、高NIHSS評分，且大梗死灶患者多，約8.33%(10/120)患者出現(xiàn)梗死面積擴(kuò)大或新發(fā)梗死灶。研究中抗凝組1例患者在起病后第6天出現(xiàn)腦梗死，對照組9例(14.06%)患者出現(xiàn)再發(fā)梗死，其中起病1周內(nèi)再發(fā)梗死患者有6例，第10天1例，第13天1例，第21天1例，既往研究[24]報道，伴有房顫的腦梗死患者復(fù)發(fā)性梗死達(dá)31.86%(31/113)，同期研究[25]腦梗死合并非瓣膜性房顫急性期復(fù)發(fā)率達(dá)33.96%(36/106)，復(fù)發(fā)患者中高血壓、糖尿病、冠心病、既往卒中史所占比例增高，復(fù)發(fā)組雙抗加抗凝治療比率低于對照組。

本研究抗凝組和對照組NIHSS減分中位數(shù)分別為4和3，組間比較存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異，2組30 d mRS組間無統(tǒng)計學(xué)差異，2組NIHSS減分值與30 d mRS良好預(yù)后不一致，對照組再發(fā)腦梗死患者多，導(dǎo)致NIHSS減分中位線數(shù)低于抗凝組。FISS-tris 研究[26]和Yi等[27]研究顯示，入院10 d內(nèi)低分子肝素預(yù)防早期神經(jīng)功能惡化、腦卒中進(jìn)展優(yōu)于阿司匹林。本研究進(jìn)行單因素及多因素分析顯示，在非瓣膜性房顫腦梗死出血轉(zhuǎn)化后給予低分子肝素抗凝治療，可改善神經(jīng)功能評分、降低30 d內(nèi)腦梗死再發(fā)風(fēng)險，與既往研究[26-27]基本一致。

RETRACE研究[28]顯示，在非口服抗凝劑、華法林、非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物導(dǎo)致的腦出血患者中，應(yīng)用肝素預(yù)防深靜脈血栓是安全的。本研究抗凝組無下肢深靜脈血栓及肺栓塞形成，而對照組出現(xiàn)4例肺栓塞，其中2例合并有下肢深靜脈血栓形成，2組組間比較雖然未顯示出明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但抗凝治療似乎有減少患者其他全身栓塞事件的可能性。

本研究結(jié)果顯示，抗凝組和對照組分別出現(xiàn)3例(5.36%)和5例(7.81%)顱外出血。顱外出血事件以消化道出血最常見，均為3例。對照組其他患者1例牙齦出血和1例咯血(咯血病因不明確)，所有入組觀察患者中，4例顱內(nèi)出血占總?cè)藬?shù)的3.33%(4/120)，抗凝組和對照組各有2例，抗凝組1例梗死后4 d(入組24 h內(nèi))癥狀加重，CT提示出血轉(zhuǎn)化血腫形成(PH-1型)，1例起病后12 d(入組6 d)出現(xiàn)原偏癱對側(cè)肢體活動不便，CT檢查存在梗死區(qū)對側(cè)頂葉血腫形成。對照組2例患者分別在梗死后第2天和第3天(均在入組后24 h內(nèi))出血轉(zhuǎn)化血腫形成、出現(xiàn)占位效應(yīng)。2組患者顱內(nèi)外出血事件組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

對于非瓣膜性房顫腦梗死患者在發(fā)現(xiàn)無癥狀性出血轉(zhuǎn)化后予以低劑量LMWH抗凝治療可改善近期神經(jīng)功能、降低再發(fā)腦梗死風(fēng)險，不增加顱內(nèi)外出血事件風(fēng)險，對于無癥狀性出血轉(zhuǎn)化的遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步探討研究。