復(fù)合自主神經(jīng)癥狀評分-31在糖尿病心血管自主神經(jīng)病變中的診斷價值

張知音， 馬瑜瑾， 付留俊， 李利平， 劉 婕， 彭慧芳， 姜宏衛(wèi)*

1. 河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科, 洛陽 471003 2. 洛陽市內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)研究中心, 洛陽 471003

心血管自主神經(jīng)病變(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)是糖尿病最常見且最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，也是2型糖尿病死亡率增加的獨(dú)立預(yù)測因子[1]。強(qiáng)化多因素干預(yù)可延緩CAN的發(fā)生發(fā)展[2]，因此及時診斷CAN并進(jìn)行早期干預(yù)意義重大。經(jīng)典的心血管反射試驗(cardiovascular reflex tests ,CARTs)診斷CAN較為繁瑣費(fèi)時，臨床上難以常規(guī)開展。近年來，有研究[3]表明復(fù)合自主神經(jīng)癥狀評分-31(composite autonomic symptom score-31,COMPASS-31)對小纖維神經(jīng)病變診斷效能良好，但其在2型糖尿病CAN中診斷價值的研究較少。因此，本研究以CARTs為CAN診斷金標(biāo)準(zhǔn)，分析探討COMPASS-31評分對2型糖尿病CAN的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用橫斷面研究，以2018年10月至2019年05月納入河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科收治的105例2型糖尿病患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1999年WHO公布的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)年齡在18～75周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病或其他類型糖尿病；(2)經(jīng)病史、體格檢查或輔助檢查明確伴有心肌梗死、心力衰竭、心絞痛、心律失常、先天性心臟病等嚴(yán)重心血管疾病者；(3)急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等；(4)急性腦血管病、感染、發(fā)熱、手術(shù)等所致應(yīng)激狀態(tài)，或危及生命的代謝紊亂；(5)重度貧血、甲狀腺疾病、肺、肝、腎及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；(6)精神疾病或神經(jīng)癥；(7)近1個月內(nèi)服用影響心率的藥物，如β受體阻滯劑、抗心絞痛藥等；(8)妊娠婦女及哺乳期婦女；(9)增殖性視網(wǎng)膜病變；(10)無法配合完成檢查者。所有研究對象均對本研究知情同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料采集及輔助檢查 詢問病史，記錄患者性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史及高血壓史。測量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓、靜息心率，計算體質(zhì)指數(shù)、腰臀比。實(shí)驗室檢查包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂及腎功能指標(biāo)。糖尿病并發(fā)癥檢查包括：糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變。糖尿病周圍神經(jīng)病變由肌電圖診斷；糖尿病腎病由尿白蛋白/肌酐比值診斷；糖尿病視網(wǎng)膜病變由眼底照相診斷。

1.3 復(fù)合自主神經(jīng)癥狀評分-31(COMPASS-31) COMPASS-31評分包括6個領(lǐng)域，共31個條目，來評估自主神經(jīng)癥狀的嚴(yán)重程度：直立不耐受(4項，0～40分)，血管舒縮功能(3項，0～5分)，分泌功能(4項，0～15分)，胃腸道功能(12項，0～25分)，膀胱功能(3項，0～10分)，瞳孔運(yùn)動功能(5項，0～5分)，總分為100分，分?jǐn)?shù)越高，自主神經(jīng)病變程度越嚴(yán)重。對所有研究對象進(jìn)行COMPASS-31評分[5]，向其講明每個問題的含義，保證客觀真實(shí)完成，所有評分均由同一醫(yī)師負(fù)責(zé)。

1.4 CAN的診斷與分組 采用CARTs診斷CAN，測試前一天及當(dāng)天避免劇烈運(yùn)動，測試前至少2 h避免濃茶、咖啡和飲酒，飯后2 h進(jìn)行測試，檢查前至少臥床休息20 min，每項測試間隔5 min[6]。所有測試均由同一名訓(xùn)練有素的醫(yī)師完成。操作方法[7-8]：(1)瓦氏動作指數(shù)：測定瓦氏動作后最長R-R間期與瓦氏動作時最短R-R間期的比值(正常：≥1.21，臨界：1.11～1.20，異常：≤1.10)；(2)深呼吸心率差：測定每個呼吸周期深吸氣時最短的R-R間期和深呼氣時最長的R-R間期，換算為心率，計算心率差，取6個呼吸周期的平均值(正常：≥15次/min，臨界：11～14次/min，異常：≤10次/min)；(3)臥立位心率變化：測定由臥位轉(zhuǎn)為立位后第30次心搏前后最長R-R間期與第15次心搏前后最短R-R間期的比值(正常：≥1.04，臨界：1.01～1.03，異常：≤1.00)；(4)臥立位血壓差：測定平臥位和站立2 min后的收縮壓之差(正常：≤10 mmHg，臨界：11～29 mmHg，異常：≥30 mmHg，1 mmHg=0.133kPa)。上述前3項指標(biāo)反映副交感神經(jīng)功能，臥立位血壓差反映交感神經(jīng)功能。

CAN診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)正常：所有測試正常或有1項臨界值；(2)早期病變：1項心率測試異常或有2項臨界值；(3)確診病變：至少2項心率測試異常；(4)嚴(yán)重病變：至少2項心率測試異常，血壓測試異常。以達(dá)到確診病變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn)，將患者分為CAN組和非CAN組。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料 本研究共納入105例2型糖尿病患者，男63例，女42例，平均年齡(53±9)歲。其中36例為早期CAN，33例為確診CAN，8例為嚴(yán)重CAN。以達(dá)到確診病變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn)分組，CAN組41例(39%)，非CAN組64例(61%)。結(jié)果(表1)顯示：與非CAN組相比，CAN組患者的年齡更大、糖尿病病程更長、靜息心率更快、UACR更高(P<0.05)。此外，微血管并發(fā)癥(DSPN、DN、DR)的發(fā)生率較高(P<0.05)。

表1 糖尿病患者一般資料

LDL-c：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-c：高密度脂蛋白膽固醇；UACR：尿白蛋白/肌酐比值；DSPN：遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變；DN：糖尿病腎??；DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變

2.2 COMPASS-31得分情況比較 與非CAN組相比，CAN組患者COMPASS-31總得分顯著升高(P<0.001)。除分泌功能領(lǐng)域得分外，CAN組其余5個領(lǐng)域得分均較非CAN組升高(P<0.05)。此外，CAN不同病變程度患者的COMPASS-31總得分具有顯著差異(正常，13.0±6.2；早期病變，14.6±7.5；確診病變，22.7±10.0；嚴(yán)重病變，29.3±9.4；P<0.001)，見表2、圖1。

表2 非CAN組與CAN組的COMPASS-31得分情況比較

圖1 CAN不同病變程度患者COMPASS-31總得分比較

***P<0.001與正常相比；△△△P<0.001與早期相比;▲P<0.05與確診相比

2.3 COMPASS-31與CARTs的相關(guān)性 COMPASS-31總得分與深呼吸心率差、瓦氏動作指數(shù)、臥立位心率變化均負(fù)相關(guān)(r為-0.208～-0.368，P<0.05)。COMPASS-31總得分與臥立位血壓差正相關(guān)(r=0.268，P<0.05)，見表3。

表3 COMPASS-31總得分與CARTs指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 2型糖尿病CAN危險因素的多因素分析 將表1中經(jīng)單因素分析有意義的指標(biāo)：年齡、糖尿病病程、靜息心率、UACR、DSPN、DN、DR、COMPASS-31總得分作為自變量，以CAN是否發(fā)生為因變量，進(jìn)行多因素logistics回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、糖尿病病程、靜息心率、COMPASS-31總得分仍與CAN風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)，而其他指標(biāo)與CAN的發(fā)生不再相關(guān)。

表4 2型糖尿病CAN危險因素的多因素分析

2.5 各項危險因素對CAN的診斷效能 以CARTs為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用ROC曲線比較COMPASS-31總得分與一般危險因素對CAN的診斷價值，圖2顯示：COMPASS-31總得分的AUC值最大，為0.788(95%CI 0.698～0.862)，最佳診斷切點(diǎn)為19.5分，敏感度為68.3%，特異度為79.7%。進(jìn)一步比較一般危險因素聯(lián)合及其與COMPASS-31結(jié)合的診斷模型，年齡、糖尿病病程、靜息心率聯(lián)合的模型(模型1)診斷CAN的AUC值為0.845(95%CI 0.761～0.908)，在模型1基礎(chǔ)上引入COMPASS-31總得分后(模型2)，AUC值增加至0.905(95%CI 0.832～0.953)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.036)。

圖2 ROC曲線比較不同危險因素及不同模型診斷CAN的價值

A：單個危險因素診斷CAN的價值；B：不同模型診斷CAN的價值，模型1：包括年齡、病程、靜息心率，模型2：模型1加COMPASS-31總得分

3 討 論

CAN是糖尿病患者發(fā)生心律失常、無痛性心肌缺血等心血管事件的獨(dú)立危險因素[9-10]，與心血管死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)。多倫多糖尿病神經(jīng)病變專家小組建議初診的無癥狀2型糖尿病患者應(yīng)進(jìn)行CAN篩查，尤其是存在大血管或微血管并發(fā)癥者[6]。由于診斷方法、研究人群等因素影響，2型糖尿病CAN患病率為15.5%～73%[11-13]。本研究中2型糖尿病患者的CAN患病率高達(dá)39%，故應(yīng)引起臨床足夠的重視。目前，在CAN的眾多診斷方法中，CARTs是較為公認(rèn)的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于其操作較為復(fù)雜，臨床上難以作為常規(guī)檢查項目。因此實(shí)際工作中需要簡便有效的評估方法來協(xié)助診斷CAN。

自主神經(jīng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，二者主要支配和調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)、汗腺分泌、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和瞳孔等的活動，其功能損害可累及一個或多個系統(tǒng)[14]。COMPASS-31評分是由Slette等[5]提出的一個基于問卷的自主神經(jīng)癥狀評估量表，涵蓋多系統(tǒng)自主神經(jīng)癥狀，目前已用于評估系統(tǒng)性硬化癥及肌痛患者的自主神經(jīng)功能障礙[15-16]，在小纖維神經(jīng)病變中也表現(xiàn)出良好的診斷效能[3]。Greco等[17]以73例1型和2型糖尿病患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)合并CAN的患者COMPASS-31評分明顯高于無CAN者，提示COMPASS-31評分對于CAN的診斷可能具有重要價值。

本研究結(jié)果顯示，CAN患者的COMPASS-31得分明顯高于非CAN患者，包括總得分和子領(lǐng)域得分，主要表現(xiàn)在直立不耐受、膀胱功能和胃腸道功能領(lǐng)域方面。已有相關(guān)研究[18-19]表明CAN與胃排空延遲和膀胱功能障礙密切相關(guān)。由于CAN發(fā)病相對隱匿，因此對于存在其他系統(tǒng)自主神經(jīng)病變癥狀的患者要警惕CAN的發(fā)生。此外，本研究發(fā)現(xiàn)COMPASS-31總得分隨著CAN嚴(yán)重程度的增加而升高，說明該評分也可能有助于判斷CAN的嚴(yán)重程度。在與CARTs的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，COMPASS-31得分與CARTs指標(biāo)相關(guān)性良好。因此，COMPASS-31評分可能是一種有效的CAN評估工具。

CAN的危險因素包括年齡、糖尿病病程、血糖控制欠佳以及存在糖尿病微血管并發(fā)癥[20]。Tang等[21]發(fā)現(xiàn)靜息心率與CAN獨(dú)立相關(guān)，隨著靜息心率的增加，CAN患病率上升。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過多因素分析后，年齡較大、病程較長、靜息心率較快是CAN發(fā)生的獨(dú)立危險因素，與上述研究相符。同時，本研究發(fā)現(xiàn)COMPASS-31總得分升高也是CAN的獨(dú)立危險因素。DSPN和CAN均屬于糖尿病周圍神經(jīng)病變，二者的相關(guān)性尚有爭議[22-23]，CAN可先于DSPN發(fā)生[24]。本研究中經(jīng)過多因素分析后DSPN不再與CAN獨(dú)立相關(guān)，提示可能由于二者神經(jīng)纖維構(gòu)成不同導(dǎo)致發(fā)病機(jī)制不完全相同。

本研究采用ROC曲線評價COMPASS-31總得分與3個一般危險因素對CAN的診斷價值，結(jié)果顯示COMPASS-31總得分的診斷效能最高，診斷切點(diǎn)為>19.5分(敏感度68.3%，特異度79.7%)，高于Greco等[17]得出的診斷切點(diǎn)>17分(敏感度70%，特異度66.7%)。本研究納入對象為住院2型糖尿病患者，因此得到的診斷切點(diǎn)高于Greco等的研究，但可能由于樣本量不同、人種差異等因素，導(dǎo)致結(jié)果有所差異。為了進(jìn)一步驗證COMPASS-31總得分對CAN的診斷價值，將其納入包含一般危險因素的模型后，診斷效能可明顯提高。

本研究尚存在一些不足：橫斷面研究，樣本量較小，納入范圍較局限，研究對象均為住院患者，病情相對較重。今后將開展多中心、大樣本的縱向研究來進(jìn)一步充實(shí)和證實(shí)COMPASS-31評分對CAN的診斷價值。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)COMPASS-31評分與經(jīng)典的CARTs相關(guān)性良好，對2型糖尿病CAN具有一定的診斷價值，聯(lián)合年齡、糖尿病病程、靜息心率后可提高診斷效能。COMPASS-31評分簡便、快速、臨床操作性強(qiáng)，可作為一種CAN評估工具。