新型冠狀病毒肺炎患者不同臨床轉(zhuǎn)歸影響因素分析

王 雪， 楊堅(jiān)堅(jiān)， 陶 玉， 劉常宇， 張 霓， 付向?qū)帲?王永勇*

1. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院胸外科，武漢 430030 2. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430030

自 2019 年12月以來(lái)，2019新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的以肺部病變?yōu)橹鞯膫魅静≡诤笔∥錆h市出現(xiàn)后，迅速蔓延至全國(guó)及世界其他國(guó)家和地區(qū)[1-4]。截至2020年3月5日24時(shí)，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心(centers for disease control, CDC)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全國(guó)累計(jì)COVID-19確診患者80 710例，現(xiàn)有疑似患者482例，累計(jì)死亡患者3 045例，海外總共確診患者14 062例，嚴(yán)重威脅我國(guó)及世界人民生命健康。目前國(guó)內(nèi)外已有較多關(guān)于COVID-19患者臨床特征的研究，但大多數(shù)研究對(duì)象為住院患者，病情變化及轉(zhuǎn)歸未知，有一定的局限性。本研究旨在收集已治愈出院及死亡病例，以此探討2組患者的臨床資料，特別是炎癥相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)水平變化及其臨床意義，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 該研究已通過(guò)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選取2020年1月10日～2月15日華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院收治的COVID-19治愈患者(n=69)及死亡患者(n=44)共113例為研究對(duì)象。根據(jù)新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)[5],確診標(biāo)準(zhǔn)為：113例患者的鼻咽分泌物標(biāo)本經(jīng) SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)試劑盒(熒光PCR法)檢測(cè)診斷為陽(yáng)性。出院標(biāo)準(zhǔn)：體溫恢復(fù)正常3 d以上；呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)；肺部影像學(xué)顯示急性滲出性病變明顯改善；連續(xù)2次呼吸道標(biāo)本核酸檢測(cè)陰性(采樣時(shí)間至少間隔1 d)。

1.2 觀察指標(biāo) 包括性別、年齡、入院時(shí)間、既往史、臨床表現(xiàn)、胸部CT表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查。其中實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括：血常規(guī)、血生化、鐵蛋白、D-D二聚體、細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]等。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 113例患者的平均年齡為(58.6±15.9)歲，范圍為26～88歲，死亡組患者年齡(69.0±11.5歲)高于治愈組(51.9±14.7歲)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。所有患者中，男性68例(60.2%)，女性45例(39.8%)，其中男性患者死亡比例明顯高于女性[33例(48.5%)vs11例(24.4%)，P=0.01]。2組患者的入院癥狀主要以發(fā)熱(89.5%)和咳嗽(62.8%)為主，還有乏力、肌肉酸痛、頭暈頭痛、腹瀉、納差、惡心嘔吐和呼吸困難等。入院癥狀組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相對(duì)于治愈患者，死亡患者中合并高血壓[15例(21.8%)vs18例(40.9%)，P=0.035]、糖尿病[4例(5.8%)vs11例(25.0%)，P=0.005]、冠心病[2例(2.9%)vs7例(15.9)，P=0.027]等基礎(chǔ)疾病的比例更高(表1)。

表1 不同轉(zhuǎn)歸COVID-19 患者臨床特征分析

續(xù)表1

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 113例患者中，白細(xì)胞總數(shù)正常和降低患者83例(73.5%)，中性粒細(xì)胞正常或降低者75例(66.4%)，淋巴細(xì)胞降低患者46例(63.7%)。與治愈患者相比，死亡患者的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞總數(shù)明顯升高(P<0.001)，淋巴細(xì)胞和血小板總數(shù)明顯降低(P<0.001)。死亡患者外周血C-反應(yīng)蛋白(CRP)、鐵蛋白、D-D二聚體及乳酸脫氫酶(LDH)的表達(dá)水平明顯高于治愈組(P<0.001)。

在細(xì)胞因子的檢測(cè)結(jié)果中，死亡組患者IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α(P<0.05)指標(biāo)在絕對(duì)值及升高比例方面明顯高于治愈組。而IL-1β的表達(dá)在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.079，表2)。值得注意的是，3例死亡患者住院期間進(jìn)行了淋巴細(xì)胞分類檢測(cè)，結(jié)果均提示T細(xì)胞總數(shù)、CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(表3)。

表2 不同轉(zhuǎn)歸COVID-19 患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)比

表3 3例COVID-19死亡患者淋巴細(xì)胞分類變化

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)對(duì)COVID-19死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值 選取兩組間有明顯差異的CRP、鐵蛋白、D-D二聚體、LDH以及部分細(xì)胞因子(IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α)作為影響因素，繪制受試者工作特征(ROC)曲線。以2.25 mg/L為最佳臨界值，D-D二聚體預(yù)測(cè)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的敏感性為90.3%，特異性為90.2%，曲線下的面積(AUC)為0.952，優(yōu)于其他指標(biāo)(表4、圖1)。

表4 差異指標(biāo)對(duì)COVID-19患者病情變化的預(yù)測(cè)分析價(jià)值

圖1 血液檢測(cè)指標(biāo)對(duì)COVID-19患者病情變化的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.4 影像學(xué)特征 患者入院時(shí)106例(93.8%)有肺部CT影像學(xué)改變，7例無(wú)影像學(xué)改變的患者均為治愈組患者。對(duì)比死亡組患者，治愈組患者中病灶較局限，部分多為單發(fā)的斑片狀磨玻璃影，伴有小葉間隔增厚，嚴(yán)重者病變可累及多個(gè)肺葉，磨玻璃影和實(shí)變影共存，經(jīng)過(guò)抗病毒及對(duì)癥支持治療，肺部病灶可見(jiàn)明顯縮小(圖2)。死亡組患者入院時(shí)均為雙肺彌漫性病變，后期出現(xiàn)廣泛肺實(shí)變，非實(shí)變區(qū)可呈斑片狀磨玻璃影表現(xiàn)，雙肺大部分受累時(shí)呈“白肺”表現(xiàn)(圖3)。

圖2 典型治愈患者胸部CT影像

A:男，29歲，重癥COVID-19，2020-02-02胸部CT可見(jiàn)雙肺彌漫性滲出并雙下肺部分實(shí)變;B:經(jīng)抗病毒、對(duì)癥治療后，2020-02-15胸部CT提示病灶明顯吸收，已治愈出院

圖3 危重癥COVID-19患者胸部CT影像

男，68歲，危重型COVID-19，胸部CT提示雙肺廣泛病變，彌漫性滲出，呈“白肺”，因急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)死亡

3 討 論

據(jù)目前的文獻(xiàn)報(bào)道，COVID-19患者臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、乏力等[6-8]。本研究中患者最常見(jiàn)的發(fā)病癥狀樣為發(fā)熱(89.4%)和咳嗽(62.8%)，同時(shí)部分患者合并乏力、肌肉酸痛、頭暈頭痛、納差、惡心嘔吐、腹瀉和呼吸困難等癥狀。治愈組和死亡組在癥狀上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全部113例患者中，男性68例，女性45例，兩者比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。平均年齡為(58.6±15.9)歲，與之前的報(bào)道[7]接近。但是分組對(duì)比結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男性患者的死亡率(48.5%)顯著高于女性(24.4%)。原因可能為男性患者抽煙比例高，肺功能差，容易發(fā)生肺部感染和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。死亡組患者平均年齡(69.0±11.5)歲，顯著高于治愈組(51.9±14.7)歲。同時(shí)在死亡組中，合并有高血壓、糖尿病和冠心病等基礎(chǔ)疾病的比例較治愈組更高。結(jié)果提示男性患者、高齡、合并基礎(chǔ)疾病均是COVID-19患者預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素。

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果表明，較多指標(biāo)在死亡患者與治愈患者間存在顯著差異。血常規(guī)方面，死亡患者的白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于治愈患者，淋巴細(xì)胞和血小板總數(shù)則明顯低于治愈患者。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》，COVID-19患者早期白細(xì)胞總數(shù)往往正?；驕p少。本研究的治愈組患者，白細(xì)胞總數(shù)正常或減少的比例為73.5%，符合這一特征。但是在死亡組患者中，白細(xì)胞總數(shù)升高的比例為66.7%，且絕大多數(shù)伴有中性粒細(xì)胞升高。這可能與繼發(fā)感染或嚴(yán)重炎癥反應(yīng)有關(guān)，提示白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高為患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。本研究死亡組患者較治愈組患者淋巴細(xì)胞降低更為明顯，這與之前的研究結(jié)論[5,9]類似，淋巴細(xì)胞進(jìn)行性降低往往提示預(yù)后不良。

同時(shí)，死亡患者較治愈患者外周血的LDH、CRP、鐵蛋白、D-D二聚體的表達(dá)水平均明顯升高。LDH的升高可能與心肌細(xì)胞損傷有關(guān)[10]，CRP和鐵蛋白作為較靈敏的感染指標(biāo)，往往在初期就可見(jiàn)明顯升高。D-D二聚體的升高的原因可能是肺組織損傷釋放促凝物質(zhì)、肺血管內(nèi)皮損傷和血液停滯，造成了血小板聚集和血管內(nèi)凝血，形成微血栓[11]。而死亡患者中持續(xù)的D-D二聚體上升可能提示彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的出現(xiàn)，是死亡的高危因素。

SARS-CoV-2主要是通過(guò)與上皮細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE2)結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞，如果機(jī)體產(chǎn)生的中和抗體不能有效地清除病毒，病毒數(shù)量持續(xù)增加，機(jī)體免疫反應(yīng)過(guò)度激活，從而導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴[12]。目前為應(yīng)對(duì)炎癥風(fēng)暴探索性使用的藥物有抗IL-6的司妥昔單抗及抗IL-6受體的托珠單抗[13]、氯喹[14]等。細(xì)胞因子水平的檢測(cè)對(duì)于評(píng)估疾病的進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸具有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)除IL-1β外，死亡組患者的IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α表達(dá)水平均顯著高于治愈組(P<0.05)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體感染病毒后的數(shù)小時(shí)之內(nèi)，TNF-α、IL-1β、IL-8明顯升高，隨后TNF-α和IL-1β刺激IL-6的表達(dá)持續(xù)升高[15]，緊接著抗炎因子IL-10增加，控制急性期全身炎癥反應(yīng)[16]。同時(shí)有研究證明病毒刺激產(chǎn)生的炎癥因子TNF-α、IL-6可以上調(diào)血液中的血凝素加工蛋白酶和胰蛋白酶含量來(lái)促進(jìn)病毒的增殖和炎癥的加重[17]，IL-6不僅在炎癥風(fēng)暴的病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用，而且與炎癥風(fēng)暴導(dǎo)致的嚴(yán)重特征性癥狀相關(guān)[18-19]。而且本研究中3例死亡患者的淋巴細(xì)胞檢測(cè)結(jié)果均提示總T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞降低，說(shuō)明其可能發(fā)生了嚴(yán)重的炎癥風(fēng)暴后，T細(xì)胞處于活化后耗竭狀態(tài)。這說(shuō)明在死亡患者中，炎癥風(fēng)暴的嚴(yán)重程度要遠(yuǎn)高于治愈患者。因此，應(yīng)該定期檢測(cè)患者特別是重癥患者的炎癥因子指標(biāo)，可協(xié)助判斷病情進(jìn)展及預(yù)后。

為了找出最為合適的判斷預(yù)后的指標(biāo)，本研究使用了ROC曲線分析這些差異因子對(duì)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估價(jià)值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)鐵蛋白、IL-2R有較高的靈敏度(100%、93.5%)，但特異性較差(56.1%、58.5%)，曲線下面積(AUC)分別為0.814、0.802。IL-6的特異性較高(92.7%)，但靈敏度較差(61.3%)，AUC為0.819。D-D二聚體的曲線下面積最大，為0.952，以2.24為臨界值時(shí)，靈敏度為90.3%，特異度為90.2%。單項(xiàng)指標(biāo)上，D-D二聚體的評(píng)估價(jià)值最高，但可以同時(shí)參考其他指標(biāo)如鐵蛋白、IL-2R和IL-6，進(jìn)一步提高靈敏度和特異度。

綜上所述，在COVID-19患者中，男性、高齡、合并基礎(chǔ)病的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，死亡組患者較治愈組患者白細(xì)胞總數(shù)更高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)更低。CRP、D-D二聚體、IL-2R等細(xì)胞因子的水平升高均提示預(yù)后不良。D-D二聚體對(duì)于患者預(yù)后有著較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，綜合考慮各項(xiàng)指標(biāo)，更有助于判斷患者轉(zhuǎn)歸，指導(dǎo)治療。