補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療氣虛血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變Meta 分析

劉琪，王斌，王英月

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津)

0 引言

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一[9]，近年來(lái)隨著糖尿病發(fā)病率的上升，DPN 發(fā)病率也越來(lái)越高，主要表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)障礙，影響人們生活質(zhì)量。目前對(duì)于DPN 的確切發(fā)病機(jī)制不甚了解，西醫(yī)治療以神經(jīng)修復(fù)、抗氧化應(yīng)激、改善循環(huán)、控制血糖等為主[10]。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病屬于“痹證”、“痿證”、“麻木”等病癥。龐國(guó)明等教授在2010 版《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療規(guī)范初稿》中確定DPN 的中醫(yī)病名為“消渴病痹癥”[13]。臨床研究發(fā)現(xiàn)消渴癥痹癥以氣虛血瘀多見，治療以補(bǔ)氣活血化瘀、通絡(luò)止痛為主。補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自清·王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，由生黃芪，當(dāng)歸尾，赤芍，地龍，川芎，紅花，桃仁組成，全方共奏補(bǔ)氣活血通絡(luò)之功，臨床上及指南也多推薦針對(duì)于氣虛血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變采用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減治療，故就此進(jìn)行臨床Meta 分析，觀察臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(DPN 診斷標(biāo)準(zhǔn))：參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)表 《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》：明確的糖尿病病史；診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；臨床癥狀和體征與DPN 的表現(xiàn)相符；有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺(jué)異常等)者，5 項(xiàng)檢查(踝反射、針刺痛覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué)、溫度覺(jué))中任1 項(xiàng)異常；無(wú)臨床癥狀者，5 項(xiàng)檢查中任2 項(xiàng)異常，臨床診斷為DPN。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參考《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南》及主要癥狀符合氣虛血瘀證：肢體無(wú)力麻木如有蟻行，肢末時(shí)痛，多呈刺痛，下肢為主，入夜痛甚，神疲倦怠，氣短懶言，動(dòng)則汗出，腹瀉或便秘，舌質(zhì)淡暗，或有瘀點(diǎn)，苔薄白，脈細(xì)澀。

1.1.2 研究類型

納入研究均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.3 研究對(duì)象

DPN 患者，患者年齡、性別、病程等基線水平一致；研究總樣本量≥40。

1.1.4 干預(yù)措施

對(duì)照組予以西醫(yī)常規(guī)治療(硫辛酸、甲鈷胺、依帕司他等)；試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減治療，日一劑。補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減原則：保留補(bǔ)陽(yáng)還五湯君臣配伍，在原方7 味藥的組成上可刪減一味佐藥，增加藥物數(shù)量不超過(guò)6 味。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo)

(1)臨床有效率

①神經(jīng)肌電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：患者四肢麻木、疼痛等自覺(jué)癥狀基本緩解或消失，腱、膝跳反射恢復(fù)正常( 深淺感覺(jué)基本正常)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加5m/s及以上或恢復(fù)至正常；

有效：患者四肢麻木、疼痛等自覺(jué)癥狀明顯緩解，部分腱或膝跳反射恢復(fù)(深淺感覺(jué)較前改善)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加5m/s 以下；

無(wú)效：自覺(jué)癥狀無(wú)緩解甚至加重，深淺感覺(jué)及肌電圖無(wú)改善。

②中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照尼莫地平法計(jì)算：治療指數(shù)(n)=(治療前積分一治療后積分)/治療前積分×100%。

痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，積分減少≥90%。

顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，積分減少≥70%。

有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，積分減少≥30%。

無(wú)效：臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，積分減少不足30%。

(2)神經(jīng)電生理測(cè)定：

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)：腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)；

感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)：腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)。

(3)多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(TCSS)評(píng)價(jià)

治療前后對(duì)所有患者進(jìn)行TCSS 評(píng)分，包括神經(jīng)癥狀評(píng)分(下肢疼痛、針刺感、麻木、無(wú)力、共濟(jì)失調(diào)及上肢相似癥狀，每項(xiàng)癥狀計(jì)1 分，共6 分)、神經(jīng)反射評(píng)分(雙側(cè)膝反射和踝反射，每處減弱計(jì)1分，消失計(jì)2 分，共8 分)和感覺(jué)評(píng)分(右側(cè)拇趾的針刺覺(jué)、溫度覺(jué)、輕觸覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)、位置覺(jué)，每項(xiàng)異常計(jì)1 分，共5 分)，總分共19 分。

(4)血液檢測(cè)：空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①糖尿病中樞神經(jīng)病變，或其他原因引起的周圍神經(jīng)病變；②試驗(yàn)組較對(duì)照組使用了其他治療方法(聯(lián)合西藥、西藥注射液、中藥湯劑、中成藥、針灸、中藥注射液、足浴等)；③非RCT 研究；④缺乏信息不能完善或無(wú)法獲得全文的研究；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、機(jī)制研究、經(jīng)驗(yàn)報(bào)道、綜述等。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、Ovid、Pubmed、Cochrane、Embase 自2014 年1 月至2020 年1 月29 日公開發(fā)表的與補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療氣虛血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并輔以手工檢索相關(guān)資料及論文參考文獻(xiàn)。

1.4 資料提取

由2 名研究者獨(dú)立進(jìn)行資料提取，根據(jù)預(yù)先制定的診納排標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。首先根據(jù)關(guān)鍵詞導(dǎo)出題錄、查重，再根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要初篩，對(duì)較為符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀全文復(fù)篩，文獻(xiàn)納入過(guò)程中如遇分歧則通過(guò)第三人決定是否納入。提取資料包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、ROB 量表、例數(shù)、性別、年齡、病程、干預(yù)措施、不良反應(yīng)、結(jié)局指標(biāo)等[11]。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)ROB 量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生，分配方案隱藏，對(duì)研究對(duì)象、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法，對(duì)研究結(jié)果評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法，結(jié)局報(bào)告完整性，選擇性結(jié)局報(bào)告結(jié)果，其他偏倚共7 項(xiàng)。針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述7 條分別作出低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)未知評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

本研究運(yùn)用RevMan5.3 軟件進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)作為計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)指標(biāo)；用加權(quán)均數(shù)差(WMD) 及其95%CI 表示計(jì)量資料的效應(yīng)指標(biāo)。應(yīng)用I2檢驗(yàn)分析各研究的異質(zhì)性，當(dāng)P ≤0.1 或( 和)I2≥50% 時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并，當(dāng)P＞0.1 且I2＜50% 時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型合并，I2≤25%低異質(zhì)性，I2≥75%高異質(zhì)性，當(dāng)研究高異質(zhì)性時(shí)進(jìn)行亞組或者敏感性分析[12]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

本研究按照關(guān)鍵詞在數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，知網(wǎng)70 篇，萬(wàn)方10 篇，維普45 篇，Ovid、Pubmed、Cochrane、Embase 均為0 篇，人工檢索0 篇，共計(jì)225 篇。通過(guò)NoteExpress 查重后剩115 篇，根據(jù)文章題目、摘要初篩剩65 篇，下載全文63 篇，其中2 篇會(huì)議論文未全文發(fā)表，詳細(xì)閱讀全文復(fù)篩，剩8 篇，其中2 篇碩士論文。最終納入8 篇[1-8]研究進(jìn)行Meta 分析。

2.2 納入研究基本信息

納入8 篇研究，均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間2015-2019 年，診納排均符合標(biāo)準(zhǔn)，基線可比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。納入680 例，對(duì)照組339 例，試驗(yàn)組341 例，其中最大樣本量108 例，最小60 例，療程2 周-3 月，基本信息見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入8 篇研究，其中5 篇采用了隨機(jī)數(shù)字表法[1、4、5、6、8]，隨機(jī)序列的產(chǎn)生為低風(fēng)險(xiǎn)，其他未詳細(xì)說(shuō)明隨機(jī)分配的方法，所有研究均未提及分配隱藏、雙盲法、選擇性結(jié)局報(bào)告及其他偏倚，所有研究結(jié)局報(bào)告完整均為低風(fēng)險(xiǎn)，納入研究中無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)因素，評(píng)價(jià)結(jié)果見圖1。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率

納入7 篇RCT 研究，共526 例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組臨床有效率優(yōu)于對(duì)照組(OR=4.16，95%CI[2.63-6.56]，P＜0.00001)，見圖2。

2.4.2 腓總神經(jīng)MNCV

納入4 篇RCT 研究，共280 例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.32，I2=15%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組(MD=2.34，95%CI[1.92-2.77]，P＜0.00001)，見圖3。

表1 納入研究的基本特征

圖1

圖2

圖3

圖4

圖5

圖6

圖7

2.4.3 正中神經(jīng)MNCV

納入4 篇RCT 研究，共260 例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.43，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組(MD=2.08，95%CI[1.23-2.92]，P＜0.00001)，見圖4。

2.4.4 腓總神經(jīng)SNCV

納入3 篇RCT 研究，共200 例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.30，I2=17%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組腓總神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組(MD=3.97，95%CI[2.80-5.15]，P＜0.00001)，見圖5。

2.4.5 正中神經(jīng)SNCV

納入4 篇RCT 研究，共260 例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.27，I2=24%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組正中神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組(MD=3.34，95%CI[2.50-4.17]，P＜0.00001)，見圖6。

2.4.6 TCSS 評(píng)價(jià)

納入2 篇RCT 研究，共128 例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.32，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組TCSS 評(píng)價(jià)優(yōu)于對(duì)照組(MD=-2.20，95%CI[-2.85- -1.55]，P＜0.00001)，見圖7。

2.4.7 FBG

納入4 篇RCT 研究，共290 例患者，各研究間存在高異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=90%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組較對(duì)照組在降低FBG 方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)(MD=0.33，95%CI[-0.44-1.10]，P=0.40)，見圖8。采取敏感性分析亦無(wú)明顯改變。

2.4.8 TG

納入2 篇RCT 研究，共122 例患者，各研究間存在中度異質(zhì)性(P=0.11，I2=61%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組較對(duì)照組在降低TG 方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)(MD=-0.16，95%CI[-0.46-0.14]，P=0.30)，見圖9。

圖8

圖9

2.5 不良反應(yīng)

4 項(xiàng)研究提及不良反應(yīng)，其中2 項(xiàng)[7,8]不良反應(yīng)數(shù)均為0，另外2 項(xiàng)[1,6]提及試驗(yàn)組及對(duì)照組均出現(xiàn)輕微頭痛、胃部不適、皮疹，1例首次服藥后過(guò)敏，各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.6 發(fā)表偏倚

以臨床有效率Meta 分析結(jié)果進(jìn)行漏斗圖分析( 共納入8 篇研究，其中臨床有效率涉及7 篇)結(jié)果顯示左右不對(duì)稱，可能存在選擇性偏倚，即陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表，見圖10。

圖10

3 討論

本病是因消渴病日久，耗傷氣陰，陰陽(yáng)氣血虧虛，血行瘀滯，脈絡(luò)痹阻所致，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。虛為陰津不足、氣虛陽(yáng)損，實(shí)為痰濁與瘀血[13]。其基本病機(jī)為氣機(jī)不利，瘀血阻絡(luò)，氣虛為根本，血瘀是關(guān)鍵。DPN 患者多數(shù)存在瘀血，臨床也以氣虛血瘀證多見[14]。參照《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016 年版)》[15]和《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療規(guī)范初稿》，兩者均推薦補(bǔ)陽(yáng)還五湯(《醫(yī)林改錯(cuò)》)加減治療。同時(shí)臨床上對(duì)于補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減治療氣虛血瘀型DPN 也反復(fù)多次試驗(yàn)及多篇文章發(fā)表報(bào)導(dǎo)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病因與胰島素缺乏和糖代謝紊亂密切相關(guān)，主要與滋養(yǎng)神經(jīng)的微血管及血流障礙導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞缺血、缺氧，多元醇通路代謝增強(qiáng)，蛋白質(zhì)非酶糖基化，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少有關(guān)[16]。治療上多選用彌可保營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，硫辛酸抗氧化應(yīng)激，依帕司他改善代謝紊亂，如果出現(xiàn)疼痛采用抗驚厥、抗抑郁、阿片類藥物止痛[17]，西醫(yī)治療具有一定局限性。反觀之中藥湯劑具有多靶點(diǎn)作用，整體調(diào)節(jié)提高機(jī)體功能，相對(duì)減輕毒副作用。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠改善微循環(huán)，保護(hù)血管，抑制血栓及血小板聚集，抗炎，抗自由基等[18]。方中黃芪[19]能夠抑制脂氧化物及氧自由基生成，抑制胰島細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞生長(zhǎng)，降低血糖；當(dāng)歸[20]能夠降低膽固醇，抗血小板聚集，抗自由基，增強(qiáng)免疫功能；川芎[21]能夠活血化瘀，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，抑制氧自由基釋放；赤芍[22]能夠抗凝，抗血栓，抗氧化，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞；桃仁[23]能夠改善血液流變學(xué)，增強(qiáng)免疫功能，抗炎；紅花[24]能夠抗凝，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖；地龍[25]能夠抗氧化，提高免疫功能，全方合用，多點(diǎn)論治。

Meta 分析結(jié)果也顯示補(bǔ)陽(yáng)還五湯較單純西醫(yī)治療可以提高DPN 的臨床有效率，改善腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)傳導(dǎo)速度，降低TCSS 評(píng)分，但在控制FBG 及TG 方面無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，限于診納排等標(biāo)準(zhǔn)的限定，文章質(zhì)量不高，存在發(fā)表偏倚等諸多影響，導(dǎo)致部分結(jié)果不如預(yù)期。期待未來(lái)更多高質(zhì)量、大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲的RCT 研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證更多指標(biāo)的可信度，提供更完善的臨床科學(xué)依據(jù)。