皮質(zhì)下缺血性血管病、堿性磷酸酶、P300 相關(guān)性研究

侯友文，劉佳楠，劉宏梅，王春雷，劉照寒，李國強，李明芬

(哈爾濱市第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱)

0 引言

癡呆是現(xiàn)代老齡化世界最關(guān)注的公共衛(wèi)生問題之一，許多的研究表明，血管危險因素與各種形式的癡呆具有相關(guān)性，事實上，大多數(shù)形式的癡呆可以被認為是血管疾病的延伸[1]?！吨袊X血管疾病分類2015》中將血管性癡呆 (Va D) 修訂為血管性認知損害 (VCI) ，包括由各種腦血管病變導致的早期或輕度認知損害 (MCI) ，以及隨時間推移進展所致的血管性癡呆(VCI)[2]。皮質(zhì)下缺血性血管性疾病(SIVD)是VCI 的主要亞型，也是導致老年患者出現(xiàn)認知功能障礙較常見的原因，早期認知功能障礙癥狀多隱匿，不易識別，當患者出現(xiàn)嚴重認知障礙時又無有效手段干預(yù)與治療，故早期識別與干預(yù)SIVD，搞清楚可監(jiān)測SIVD 發(fā)生、發(fā)展的實驗室檢查指標，對提高老年人生活質(zhì)量有重要意義。本研究旨在明確堿性磷酸酶(ALP)在早期認知功能障礙中是否有指示意義，為認知障礙的早期干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

選取2017 年至2019 年哈爾濱市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的SIVD 患者77 例，根據(jù)頭顱磁共振結(jié)果將其分成多發(fā)腔隙性腦梗死(LI)組，32 例，其中男性15 例，女性17 例，平均年齡(70±4)歲，平均受教育年限(8±4)年。腦白質(zhì)稀疏(LA)組，36 例，其中男性21 例，女性15 例，平均年齡(72±5) 歲，受教育年限(7±3.5) 年。選取32 例與實驗組年齡區(qū)間相同的MRI 無異常的老年人為對照組，男性16 例，女性16 例，平均年齡(68±5)歲，平均受教育年限(9±3)歲，并且全部無精神類疾病，查體無明顯陽性體征。

LI 組：入組標準：頭顱磁共振平掃顯示點狀病灶，TIWI 低信號，T2WI 高信號，病灶直徑小于1.5cm-2.0cm。排除標準：(1) 阿爾茨海默病(AD)；(2)癲癇或與癡呆有關(guān)的營養(yǎng)代謝性疾病；(3)嚴重心肺疾?。?4)影響認知功能評價的情況，如失明、聾啞等。

LA 組：入組標準：年齡≥60 歲，頭顱磁共振平掃顯示腦白質(zhì)病變，能配合獨立完成量表測試。排除標準：(1) 阿爾茨海默病(AD)；(2)癲癇或與癡呆有關(guān)的營養(yǎng)代謝性疾病；(3)嚴重心肺疾??；(4)影響認知功能評價的情況，如失明、聾啞等。

健康對照組入組標準：年齡≥60 歲，頭顱磁共振平掃未見異常，無智能障礙及神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。

1.2 收集材料

采集所有入組患者一般信息，包括性別、年齡、吸煙飲酒史等，詢問高血壓病、糖尿病、冠心病、房顫等可導致腦血管病的既往病史。收集包括肝功、腎功、血脂、血糖、血同型半胱氨酸等實驗室指標。

1.3 神經(jīng)心理學檢查

采用簡易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)對實驗對象進行認知功能損害程度的評估，該量表包括定向力、記憶力、注意力、計算力、語言能力等方面的測試，總分30 分，27-30 分為正常，21-26 分為輕度認知障礙，10-20 分為中度認知障礙，＜10 分為重度認知障礙。該量表由兩位高年資醫(yī)師共同評價。

1.4 影像學檢查

所有患者均接受飛利浦3.0T 磁共振檢查，由兩名臨床醫(yī)生與影像學醫(yī)生共同確診后，LA 組根據(jù)Abaron-peretz 標準[3]分級。1 級：在側(cè)腦室后角或前角出現(xiàn)腦白質(zhì)長T1 或長T2 信號；2 級：在側(cè)腦室前、后角都可見腦白質(zhì)長T1 或長T2 信號；3 級：在側(cè)腦室周圍邊緣白質(zhì)可見連續(xù)的長T1 或長T2 信號；4 級：在側(cè)腦室周圍的白質(zhì)和放射冠區(qū)域均可見長T1 或長T2 信號。

1.5 P300 檢測

所有患者均應(yīng)用尼高力EDX8 通道肌電圖與誘發(fā)電位儀進行P300 檢測，由兩名經(jīng)過培訓的高年資電生理醫(yī)師測定患者P300潛伏期延長情況。

1.6 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料描述采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用方差分析，分類變量采用檢驗，相關(guān)分析采用多元Logistic 回歸分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間堿性磷酸酶水平

分析可見ALP 水平隨影像學分組嚴重性或級別增高呈遞增趨勢，且P＜0.05，差異存在統(tǒng)計學意義，見表1。但組間兩兩比較時發(fā)現(xiàn)對照組與LI 組ALP 水平無顯著差異，P＞0.05；對照組與LA 組比較ALP 水平存在顯著差異，P＜0.05；LI 組與LA 組比較ALP 水平存在顯著差異，P＜0.05。見表2。對比LA 組四級之間的ALP 水平，亦可發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)損害越嚴重ALP 水平增高越明顯，且差異存在統(tǒng)計學意義，見表3。但組間兩兩比較可發(fā)現(xiàn)LA1 級與LA2 級ALP 水平無顯著差異，P＞0.05；其他組間兩兩比較均存在顯著差異，P＜0.05。見表4。

表1 各組間ALP、MMSE、P300 水平差異性比較

表2 對照組、LI 組、LA 組之間兩兩比較結(jié)果

表3 LA 四組之間ALP、MMSE 結(jié)果比較

表4 LA 組4 級之間兩兩比較結(jié)果

2.2 各組間MMSE 評分比較

分析可見MMSE 評分隨影像學分組嚴重性或級別增高呈遞減趨勢，且P＜0.05，差異存在統(tǒng)計學意義，見表1。且上述分組進行兩兩對比可見各組間MMSE 評分均有顯著差異，P＜0.05，見表2。對比LA 各分級之間MMSE 評分，可見隨分級增高，MMSE 評分呈遞減趨勢，且各組見存在顯著差異，P＜0.05，見表3。組間兩兩對比可見LA1 級與LA2 級、LA2 級與LA3 級之間MMSE 評分無顯著差異，P＞0.05，其余各級間兩兩比較，差異存在統(tǒng)計學意義，P＜0.05，見表4。

2.3 各組間P300 比較

分析可見P300 潛伏期延長時間隨影像學分組嚴重性或級別增高呈遞增趨勢，且P＜0.05，差異存在統(tǒng)計學意義，見表1。且上述分組進行兩兩對比可見，對照組與LI 組P300 潛伏期延長存在顯著差異，P＜0.05；對照組與LA 組潛伏期延長存在顯著差異，P＜0.05；但LI 組與LA 組P300 潛伏期延長無顯著差異，P＞0.05，見表2。對比LA 各分級之間P300 潛伏期延長情況，可見隨分級增高，P300 潛伏期延長呈遞增趨勢，且各組見存在顯著差異，P＜0.05，見表3。組間兩兩對比可見LA1 級與LA2 級之間P300潛伏期延長無顯著差異，P＞0.05，其余各級間兩兩比較，差異存在統(tǒng)計學意義，P＜0.05，見表4。

2.4 ALP、MMES、P300 相關(guān)性分析

應(yīng)用SPSS Pearson 相關(guān)性分析軟件對ALP 水平和MMSE及P300 潛伏期延長進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：在對照組和LI組，ALP 水平與P300 和MMSE 無明顯相關(guān)性，P＞0.05；在LA 組ALP 水平與P300 潛伏期延長程度呈正相關(guān)，P＜0.05；ALP 水平與MMSE 評分呈負相關(guān)，P＜0.05，見表5。

表5 ALP 水平與P300、MMSE 之間的相關(guān)性分析

3 討論

有研究表明，SIVD 的發(fā)病機制與堿性磷酸酶(ALP) 相關(guān)。Romanelli 等人的研究證實血管內(nèi)膜中的“原發(fā)性”鈣化病變?yōu)橹|(zhì)沉提供場所，并啟動復雜的斑塊形成過程，但該實驗未能證實以上動脈硬化過程是否也存在于人類血管中[3]。Ma K 等人對慢性腎臟病(CKD)患者的研究顯示，CKD 患者腎臟磷酸清除受到損害，導致高磷血癥，進而觸發(fā)血管平滑肌細胞(vsmcs)和血管鈣化的成骨信號傳導。vsmcs 的成骨/軟骨細胞轉(zhuǎn)分化導致轉(zhuǎn)錄因子msx2、cbfa1 和sox9 的上調(diào)，以及組織非特異性堿性磷酸酶(ALPl)的上調(diào)，后者通過降解鈣化抑制劑焦磷酸而促進鈣化[4]。Sheen CR 的研究也同樣證實這一觀點，即組織非特異性堿性磷酸酶通過調(diào)節(jié)焦磷酸水平促進血管鈣化，上調(diào)血管平滑肌細胞或內(nèi)皮細胞中組織非特異性堿性磷酸酶的表達，可導致動物模型中的病理性鈣化[5]。SIVD 的主要病理改變是為大腦白質(zhì)供血的小動脈血管壁和基底膜增厚，血管壁的平滑肌被膠原蛋白所取代，內(nèi)膜鈣化，血管周圍的間隙增大[6]。從而引起小血管嚴重狹窄或閉塞，所以SIVD 以多發(fā)腔隙性腦梗死和廣泛腦白質(zhì)病變?yōu)橹饕卣鱗7]。因此考慮SIVD 與ALP 具有相關(guān)性，可能是因為SIVD 與小動脈硬化有關(guān)，狹窄閉塞所致的腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)脫髓鞘、小動脈破裂后的微出血有關(guān)。而ALP 可能與血管平滑肌細胞的鈣化有關(guān)，而內(nèi)膜鈣化促進動脈硬化。有研究進一步證實了ALP 作為血管鈣化調(diào)節(jié)劑參與了SIVD 患者腦白質(zhì)病變及認知功能損害過程。本研究中，ALP 水平隨影像學分組嚴重性或級別增高呈遞增趨勢，也印證了上述觀點，顱內(nèi)病變越嚴重，ALP 水平異常越明顯。但本實驗顯示對照組與LI 組ALP 水平無顯著差異，考慮此為腔隙性腦梗死患者動脈硬化程度較輕所致，但反之而言，是否說明較低的ALP 水平所致的動脈硬化改變不明顯，在疾病早期降低ALP 水平能否起到預(yù)防動脈硬化或認知障礙的作用這一點仍需要進一步研究證明。

事件相關(guān)電位(ERP) 是一種評價大腦在認知過程中對記憶、認知、注意力等信息進行加工時的一種電位變化，對機體內(nèi)部應(yīng)對事件或刺激反應(yīng)時的變化敏感[8]。P300 是ERP 最主要的內(nèi)源性晚成分，外源性刺激和人為干預(yù)對P300 的影響較小，但其受心理因素干預(yù)的波動比較大，故被認為是一種反映心理認知以及心理波動的指標[9]。P300 與特定的認知活動相關(guān)，其敏感性和客觀性較神經(jīng)心理學更高，可以反應(yīng)語言、記憶、執(zhí)行功能域的損害。研究發(fā)現(xiàn)P300 可識別癡呆的早期階段，也能區(qū)分癡呆和抑郁相關(guān)的假性癡呆患者，在改善認知功能藥物的療效上也可做出可靠的評估，是臨床評估認知功能的一種有效工具[10]。P300 比MMSE 對MCI 患者的認知狀態(tài)評估更準確客觀，并可作為一項MCI 轉(zhuǎn)化為AD 的預(yù)測指標，具有重要的臨床應(yīng)用價值[11]。也有人發(fā)現(xiàn)在正常個體中P300 峰潛伏期與精神功能呈負相關(guān)[12]，潛伏期越短，對注意力和即時記憶的神經(jīng)心理測試中，認知行為越好。本研究發(fā)現(xiàn)，在對照組和LI 組，ALP 水平與P300 和MMSE 無明顯相關(guān)性，這與對照組和腔梗組在MMSE 評分時得出結(jié)果相一致，故考慮早期輕度動脈硬化的患者單純看ALP 水平并不能提示患者是否出現(xiàn)認知障礙，在早期認知障礙的檢測中，仍需P300 或神經(jīng)精神量表評估。但在LA 組ALP 水平與P300 潛伏期延長程度呈正相關(guān)，P＜0.05；ALP 水平與MMSE 評分呈負相關(guān)，P＜0.05。這兩項結(jié)果均提示在出現(xiàn)腦白質(zhì)損害的患者中ALP 水平具有提示認知障礙，及判斷顱腦病變程度的作用。

綜上所述，ALP 水平與P300 潛伏期延長程度及MMSE 評分具有相關(guān)性，故ALP 水平與認知障礙相關(guān)。但ALP 水平在輕度白質(zhì)病變時期與無白質(zhì)病變患者無顯著差異，故ALP 無法在早期評價患者是否出現(xiàn)認知障礙，但在中-重度白質(zhì)病變患者中ALP 水平有明顯改變，且與白質(zhì)病變程度呈正相關(guān)，故對于中-重度白質(zhì)病變患者，ALP 水平的高低可作為評估認知障礙程度的指標。