新型冠狀病毒肺炎重癥患者合并急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制及用藥建議

賴水容，安會(huì)杰，蕭偉斌，2，季 波，2

（1. 中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，廣東 廣州 510010； 2. 軍隊(duì)支援湖北醫(yī)療隊(duì)，湖北 武漢 430000）

新型冠狀病毒（SARS－CoV－2）屬于冠狀病毒科，可通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）侵入靶細(xì)胞[1]。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》（簡(jiǎn)稱《第七版方案》）指出，SARS－CoV－2 感染可累及肺、心肌、肝臟、腎臟、腦、消化道等多個(gè)器官[2]。急性腎損傷（acute kidneyinjury，AKI）會(huì)加快新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）重癥患者病情進(jìn)展，是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AKI是一種常見(jiàn)臨床急癥，以腎功能迅速下降為臨床特點(diǎn)，最終導(dǎo)致急性腎衰竭，病因多樣，如缺血再灌注、腎毒性物質(zhì)、感染等[3]?，F(xiàn)結(jié)合COVID－19 重癥患者的臨床特征及AKI 的常見(jiàn)病因，對(duì)重癥患者合并AKI 的可能機(jī)制進(jìn)行分析，同時(shí)對(duì)腎功能損傷患者的用藥進(jìn)行總結(jié)，供抗疫一線醫(yī)師與藥師參考。

1 臨床特征

錢(qián)志成等[4]回顧性分析了50 例重型和危重型COVID－19 病例的流行病學(xué)及臨床資料，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱（100%）、咳嗽（90%）為主；實(shí)驗(yàn)室檢查多數(shù)白細(xì)胞正 常（72% ），淋 巴 細(xì) 胞 減 少（30% ），炎 性 因 子 升 高（73.9%），可伴有肝、腎功能障礙（10%和14%）和細(xì)胞免疫功能下降（42.3%和37.8%）；44%的患者入院時(shí)有中重度低氧血癥，需要高流量和無(wú)創(chuàng)通氣及以上呼吸支持治療。

徐申等[5]研究了62 例危重型COVID－19 患者的病情特征及其發(fā)生AKI 的特點(diǎn)，18 例患者出現(xiàn)AKI，發(fā)生率為29.0%，其中9 例接受連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）；所有COVID－19 患者均接受呼吸支持治療，AKI 患者的呼吸支持力度高于非AKI 患者；危重型COVID－19 患者病死14 例，總體病死率22.6%，合并AKI 患者病死率為44%。

盧子龍等[6]研究了101 例COVID－19 患者臨床特征、免疫功能表現(xiàn)及其在病情分級(jí)中的作用，重癥組患者平均年齡、伴有基礎(chǔ)疾病的比例顯著增加；重癥組患者中細(xì)胞免疫檢測(cè)CD3，CD4，CD8，CD19，CD16＋CD56細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于非重癥組（P ＜0.05），體液免疫檢測(cè)IgG，IgM，IgA，IgE，補(bǔ)體C3，補(bǔ)體C4則無(wú)明顯差異。

可見(jiàn)，COVID－19 重癥患者以發(fā)熱、咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，伴有外周血淋巴細(xì)胞減少、炎性因子水平升高、肝腎功能障礙，以及細(xì)胞免疫功能下降，多數(shù)需要呼吸支持治療，合并AKI 的患者需接受CRRT。

2 致AKI 的可能機(jī)制

2.1 缺血再灌注損傷（IRI）

IRI 是臨床AKI 的重要發(fā)病機(jī)制，常見(jiàn)于器官移植手術(shù)、中毒性休克、彌漫性血管內(nèi)凝血和急性失血等過(guò)程中[3－6]。國(guó)內(nèi)首例COVID－19 患者尸檢病理報(bào)告顯示，肺部有大量透明膜形成，符合急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的病理變化[7]。ARDS 患者肺泡的炎性滲出及透明膜覆蓋阻礙了空氣中的氧氣順利交換入血，導(dǎo)致腎臟氧供不足，進(jìn)而使腎功能受損。為改善患者氧合情況，減少肺泡的水腫滲出，ARDS 患者通常需要限制液體入量[8]，但又可能導(dǎo)致患者易因灌注不足而出現(xiàn)腎前性腎損傷。此外，ARDS 患者在氧合不佳情況下通常需要呼吸機(jī)輔助通氣供氧，有研究發(fā)現(xiàn)，有創(chuàng)通氣治療是AKI的危險(xiǎn)因素[9]?？梢?jiàn)，IRI 很可能是COVID－19 重癥患者發(fā)生AKI 的機(jī)制。

2.2 藥物損傷

大多數(shù)藥物主要經(jīng)腎排泄，藥物的不合理使用甚至濫用有可能導(dǎo)致藥源性腎損傷。藥物誘導(dǎo)的腎損傷可影響腎血管、腎小球、腎小管和腎間質(zhì)[10]。藥源性腎損傷的發(fā)生機(jī)制主要涉及直接作用、氧化應(yīng)激作用、免疫炎癥作用、酸堿平衡紊亂、藥物影響轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5 類[11]。1）藥物直接毒性作用：藥物的排泄主要經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌和吸收，腎臟有濃縮尿液的功能，易形成高濃度的藥物或其代謝物溶液，破壞腎小管運(yùn)輸作用，破壞蛋白合成等損害腎臟，特別是近端小管更易遭受損傷；2）氧化應(yīng)激作用：氧化應(yīng)激的主要特點(diǎn)是活性氧簇和活性氮簇的增加，其直接和間接影響腎臟的各個(gè)方面，如損傷細(xì)胞組織功能，影響腎血流動(dòng)力學(xué)、腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管再吸收和分泌；3）免疫炎癥作用：藥物或其代謝物通過(guò)激活適應(yīng)性免疫而導(dǎo)致腎臟疾??；4）酸堿平衡紊亂：藥物可通過(guò)外源性酸負(fù)荷、內(nèi)源性酸增加、胃腸道或腎臟中碳酸氫鹽減少、胃酸排泄減少等途徑引起體內(nèi)代謝性酸中毒；5）藥物作用于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：通過(guò)作用于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，增加藥物攝取或減少藥物排泄，從而導(dǎo)致藥物的蓄積造成腎損傷。

目前，SARS－CoV－2 尚無(wú)特效的疫苗和治療藥物，感染患者以支持治療為主?！吨匕Y新型冠狀病毒感染肺炎診療與管理共識(shí)》中，重癥患者治療推薦意見(jiàn)包括呼吸支持、激素、抗病毒藥物、抗菌藥物，其他支持治療及預(yù)防并發(fā)癥治療。其中，治療相關(guān)的抗病毒藥物與抗菌藥物使用不當(dāng)可能會(huì)導(dǎo)致腎功能損傷。

2.3 膿毒癥

膿毒癥是感染引起的全身炎性反應(yīng)。膿毒癥引發(fā)系統(tǒng)性細(xì)胞因子－趨化因子響應(yīng)，有可能導(dǎo)致腎臟終末器官損傷。急性腎小管壞死一般是由IRI 和細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)共同驅(qū)動(dòng)的膿毒癥引起的。膿毒癥的發(fā)生過(guò)程中，腎小管細(xì)胞損傷是由于AKI 的蔓延，腎小管細(xì)胞凋亡，胞內(nèi)線粒體功能異常導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，以及局部微循環(huán)障礙等系統(tǒng)性膿毒癥的應(yīng)答反應(yīng)，在膿毒癥AKI的病理過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[3]。目前，已有大量研究明確，COVID－19 重癥患者的淋巴細(xì)胞水平呈進(jìn)行性下降[4，12]，患者免疫功能受損，易合并多種細(xì)菌、真菌感染，甚至進(jìn)展為膿毒癥。因此，SARS－CoV－2 感染引發(fā)的炎性因子風(fēng)暴及因免疫功能受損導(dǎo)致的繼發(fā)感染可共同導(dǎo)致炎性因子對(duì)腎功能的損害。

3 合理用藥建議

AKI 是一組臨床綜合征，按照病因作用于腎組織的不同部位，可分為腎前性、腎后性、腎性。腎前性AKI 主要與血容量減少、心輸出量減少、腎血管?chē)?yán)重收縮、腎動(dòng)脈機(jī)械閉鎖等引起的腎臟灌流不足有關(guān)；腎后性AKI是指腎盂到尿道任一水平引起尿道梗阻所導(dǎo)致的AKI；腎性AKI 通常是指腎實(shí)質(zhì)或腎血管疾病相關(guān)性AKI。目前的臨床證據(jù)表明，SARS－CoV－2 感染可引起腎臟損傷，而COVID－19 重癥患者導(dǎo)致AKI 的機(jī)制尚不清楚。

AKI 的治療措施主要包括盡早識(shí)別并糾正可逆病因、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、營(yíng)養(yǎng)支持、防治并發(fā)癥及腎臟替代治療等?！兜谄甙娣桨浮穼?duì)腎功能衰竭和腎替代治療的建議是，重癥患者可選擇CRRT。臨床實(shí)踐證實(shí)，CRRT 可清除炎性因子、減輕炎癥相關(guān)的腎臟損傷，可為AKI 患者提供及時(shí)的腎臟替代，保證液體和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充及維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[13－14]。

根據(jù)《第七版方案》，總結(jié)了指南治療藥物中避免應(yīng)用與慎用的有腎毒性的抗病毒藥物與抗菌藥物，以及AKI 患者的劑量調(diào)整方案[15－17]。詳見(jiàn)表1 至表3。

4 結(jié)語(yǔ)

腎臟作為SARS－CoV－2 棘突蛋白受體ACE2 高表達(dá)的器官，首當(dāng)其沖成為主要損傷靶點(diǎn)，感染者的尸檢腎臟病理提示嚴(yán)重的急性腎小管壞死[18]。腎臟損傷臨床指標(biāo)包括血清肌酐、尿素氮升高，以及AKI、蛋白尿、血尿等，均是患者死亡的危險(xiǎn)因素[13]。從IRI、藥物、膿毒癥等病因探討COVID－19 重癥患者導(dǎo)致AKI 的可能機(jī)制，可由此尋找相應(yīng)的救治策略。腎功能損傷患者應(yīng)首選無(wú)腎毒性的藥物，同時(shí)應(yīng)根據(jù)肌酐清除率水平調(diào)整用藥，用藥全過(guò)程嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)于COVID－19重癥合并AKI 患者，盡早行CRRT 干預(yù)治療，可能有助于改善患者預(yù)后。

表1 需根據(jù)肌酐清除率（CrCl）水平調(diào)整的抗病毒藥物與抗菌藥物

表2 無(wú)需根據(jù)CrCl 水平調(diào)整劑量的抗病毒藥物與抗菌藥物

表3 避免應(yīng)用與慎用的有腎毒性的抗病毒藥物與抗菌藥物