頭孢噻肟或頭孢他啶聯(lián)合阿奇霉素改善未足月胎膜早破孕婦母嬰結(jié)局效果評價(jià)*

王柯靜，陳 琳，呂宗杰，顏 宇，陳 真

（重慶市婦幼保健院，重慶 401147）

未足月胎膜早破（PPROM）是指發(fā)生在妊娠37 周前的胎膜破裂，常誘發(fā)絨毛膜羊膜炎、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒肺炎等不良妊娠結(jié)局，是影響圍產(chǎn)期母嬰發(fā)病和死亡的重要原因[1]。感染與PPROM 互為因果，生殖道感染是PPROM 最常見的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，胎膜破裂后病原體進(jìn)一步上行侵入宮腔誘發(fā)絨毛膜羊膜炎和胎兒宮內(nèi)感染[2－3]。破膜后預(yù)防性使用抗菌藥物能減少母嬰感染的風(fēng)險(xiǎn)并延長潛伏期，可減少早產(chǎn)相關(guān)的新生兒并發(fā)癥，從而改善母嬰結(jié)局[2－4]。目前最佳的抗菌藥物方案尚未確定[3－5]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）和加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（SOGC）推薦使用“氨芐西林／阿莫西林聯(lián)用紅霉素7 d”方案，其側(cè)重點(diǎn)是B 族鏈球菌（GBS）和非典型病原體，兼顧大腸埃希菌[6－8]。

我院對胎膜早破孕產(chǎn)婦病原體分布及耐藥情況進(jìn)行多年追蹤[6，9－10]，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)PPROM 主要病原菌是以大腸埃希菌為代表的革蘭陰性菌，對國外指南推薦的氨芐西林／阿莫西林的耐藥率較高[10]。阿奇霉素因其療效及藥代動(dòng)力學(xué)等方面的優(yōu)勢已取代紅霉素成為治療非典型病原體的一線藥物[5]。我國《胎膜早破的診斷與處理指南（2015）》指出，由于我國抗菌藥物耐藥非常嚴(yán)重，在參考ACOG 推薦方案的前提下要依據(jù)個(gè)體情況選擇用藥和方案[3]，并未推薦具體的替代方案，導(dǎo)致臨床使用的抗菌藥物方案多種多樣，難以保證用藥效果和母嬰安全。我院臨床藥師與醫(yī)師基于對國內(nèi)胎膜早破病原學(xué)分布特點(diǎn)和細(xì)菌耐藥形勢的研究[6，9－11]，參考法國國家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會2019年發(fā)布的《未足月胎膜早破指南》及UpToDate 網(wǎng)站2019年1月更新的未足月胎膜早破綜述等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[5，12]，結(jié)合抗菌藥物的抗菌譜和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，權(quán)衡妊娠期用藥的安全性，共同制訂第3 代頭孢類抗菌藥物聯(lián)用阿奇霉素方案，為臨床合理用藥提供了依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：遠(yuǎn)足月（孕周28 ～33＋6周）的胎膜早破孕婦；破膜時(shí)間不超過24 h；符合期待治療條件，同時(shí)孕婦及其家屬要求保胎。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，孕婦自愿參與本研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)已臨產(chǎn)或出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝、臍帶脫垂等不適宜期待治療等；入院時(shí)有宮內(nèi)感染、呼吸道感染、尿路感染等明確的其他組織器官感染；雙胎妊娠、胎兒畸形、宮頸功能不全。

孕婦選擇與分組：選取我院2018年3月至2019年5月分娩的PPROM 孕婦143 例，隨機(jī)分為對照組（71 例）和觀察組（72 例）。兩組孕婦一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

觀察組孕婦給予注射用頭孢噻肟鈉（華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H10960279，規(guī)格為每支1 g）1 g 或注射用頭孢他啶（葛蘭素史克有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20171174，規(guī)格為每支1 g）1 g，每8 h 1 次；聯(lián)合注射用阿奇霉素（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000197，規(guī)格為每支0.125 g）0.5 g 靜脈滴注，每日1 次，連續(xù)3 d；頭孢地尼分散片（天津市中央藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060980，規(guī)格為每片50 mg）100 mg 口服，每日2 次，連續(xù)4 d；療程共7 d。對照組孕婦按指南[3，7－8]推薦的藥品品種并結(jié)合國內(nèi)藥品說明書推薦的用法用量給藥：注射用氨芐西林鈉（西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H50020021，規(guī)格為每支0.5 g）2 g ＋注射用乳糖酸紅霉素（美羅藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H21021678，規(guī)格為每支0.25 g）0.5 g，每8 h 1 次，靜脈滴注3 d；阿莫西林膠囊（中諾藥業(yè)石家莊有限公司，國藥準(zhǔn)字H13021770，規(guī)格為每片0.5 g）0.5 g ＋紅霉素腸溶片（西安利君制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H61021632，規(guī)格為每片0.125 g）0.25 g，每6 h 1 次，連續(xù)口服4 d；療程共7 d。改為口服的時(shí)機(jī)由醫(yī)師和臨床藥師根據(jù)孕婦具體情況而定，待陰道分泌物培養(yǎng)結(jié)果、藥物感性試驗(yàn)結(jié)果和治療效果確定后再決定是否換用抗菌藥物。期待治療至孕期≥34 周，胎兒肺發(fā)育成熟后予以引產(chǎn)。一旦出現(xiàn)絨毛膜羊膜炎、胎兒宮內(nèi)窘迫、中重度胎盤早剝、臍帶脫垂等情況立即終止妊娠；一旦診斷為絨毛膜羊膜炎，抗菌藥物方案應(yīng)立即調(diào)整為治療用藥方案。

1.3 觀察指標(biāo)

潛伏期：胎膜破裂至臨產(chǎn)前的時(shí)間。

炎性標(biāo)志物及胎膜培養(yǎng)結(jié)果：孕婦分娩前體溫、血常規(guī)（日本Sysmex 公司，XN －100 型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀）、C 反應(yīng)蛋白（CRP，奧普生物醫(yī)藥有限公司，OTTOMAN－1000 型全自動(dòng)特定蛋白即時(shí)檢測儀，免疫比濁法）和降鈣素原（PCT，梅里埃VIDAS30 型全自動(dòng)免疫分析儀，酶聯(lián)免疫熒光法）出現(xiàn)異常的發(fā)生率。根據(jù)臨床絨毛膜羊膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)及各檢查指標(biāo)的參考值[1，3]，以孕婦體溫2 次≥37.8 ℃、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞15×109／L、CRP＞10 mg／L 及PCT ＞0.05 ng／mL 作為異常。

孕產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局：臨床絨毛膜羊膜炎、組織學(xué)絨毛膜羊膜炎（即胎膜培養(yǎng)陽性）、產(chǎn)后出血和產(chǎn)褥感染的發(fā)生率。

胎兒和新生兒結(jié)局：胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生率；新生兒體質(zhì)量，新生兒肺炎、新生兒早發(fā)性敗血癥及壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的發(fā)生率；新生兒出生后分別在1，5，10 min 進(jìn)行Apgar 評分（包括肌張力、脈搏、對刺激的反應(yīng)、膚色、呼吸5 項(xiàng)），滿分為10 分[1]。

表1 兩組孕婦一般資料比較

孕產(chǎn)婦的癥狀和體征：一旦出現(xiàn)過敏等藥品不良反應(yīng)，及時(shí)記錄并做相應(yīng)處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（% ）表示，行χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表4。兩組胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生率及兩組新生兒1 min Apgar 評分無顯著差異（P＞0.05），兩組新生兒5，10 min 的Apgar 評分均為滿分（10 分）。兩組新生兒體質(zhì)量及新生兒肺炎的發(fā)生率差異顯著（P ＜0.05）。兩組新生兒早發(fā)性敗血癥、NEC 無顯著差異（P ＞0.05）。

表2 兩組孕婦分娩前炎性標(biāo)志物異常及培養(yǎng)結(jié)果比較[例（%）]

表3 兩組孕婦妊娠結(jié)局比較

表4 兩組胎兒及新生兒結(jié)局比較

3 討論

PPROM 是指發(fā)生在妊娠37 周前的胎膜破裂，其中遠(yuǎn)足月（妊娠24 ～34 周）因胎兒尚未發(fā)育成熟，國內(nèi)外指南[3，8－7]均推薦期待治療，但應(yīng)權(quán)衡母嬰感染風(fēng)險(xiǎn)。

感染與未足月胎膜早破具有明確的相關(guān)性，亞臨床宮內(nèi)感染和近宮頸處胎膜的局部炎癥是未足月胎膜早破的主要原因[2－8]。胎膜破裂后，胎膜屏障作用消失，病原體進(jìn)一步上行侵入宮腔，30%的胎膜早破早產(chǎn)孕婦存在微生物入侵羊膜腔（MIAC）現(xiàn)象[13]。國內(nèi)外指南均推薦，PPROM 孕婦在期待治療期間盡早預(yù)防使用抗菌藥物，以減少母嬰感染的風(fēng)險(xiǎn)[3，7－8]。此外，預(yù)防性使用抗菌藥物還有利于延長潛伏期[2，7]，減少早產(chǎn)及早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥。

全球PPROM 感染多為革蘭陰性桿菌、革蘭陽性菌、非典型病原體及厭氧菌等微生物的混合感染[4，14]。非典型病原體是培養(yǎng)證實(shí)的絨毛膜羊膜炎病例中最常見的微生物[14－15]。美國和加拿大與PPROM 相關(guān)的主要病原體為GBS，絨毛膜羊膜炎孕婦羊水中GBS 的分離率為15%，而革蘭陰性菌包括大腸埃希菌的分離率 僅 為8%[7－8，14]?；?于 此，ACOG 和SOGC 制 訂 的PPROM 指南推薦方案其防治的側(cè)重點(diǎn)是GBS 和非典型病原體，兼顧大腸埃希菌，但我國病原菌的分布與國外存在差異。1980年至2012年，中國6 個(gè)地區(qū)3 782 例胎膜早破孕婦分離出的1 706 株微生物，集中于葡萄球菌和大腸埃希菌，進(jìn)一步亞群分析表明，中國6 個(gè)地區(qū)的微生物分布存在差異[6]。我院對重慶地區(qū)胎膜早破孕產(chǎn)婦病原體分布及耐藥性情況進(jìn)行多年的追蹤[9－10]，研究表明，重慶地區(qū)以大腸埃希菌為代表的革蘭陰性桿菌為主，大腸埃希菌在分離菌中占絕對優(yōu)勢；常檢出的革蘭陽性菌包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、糞腸球菌、B 族鏈球菌等多種革蘭陽性球菌，無某一種陽性菌的分離率占絕對優(yōu)勢。除孕婦所攜帶致病原菌分布的差異外，國內(nèi)的細(xì)菌耐藥物形勢更嚴(yán)峻。2018年發(fā)布的《2017年CHINET 中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測》[11]顯示，大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率達(dá)85.9%。中國《胎膜早破的診斷與處理指南（R015）》并未推薦具體的藥物[3]。故有必要探索適合我國的未足月胎膜早破抗菌藥物預(yù)防用藥方案。我國預(yù)防用藥方案應(yīng)選擇廣譜抗菌藥物聯(lián)用，側(cè)重于以大腸埃希菌為代表的腸桿菌科細(xì)菌和非典型病原體，兼顧革蘭陽性菌。參考法國國家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（CNGOF）2019年的指南及其他循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究中選擇第3 代頭孢類抗菌藥物聯(lián)用阿奇霉素方案[5，12，16]。第3 代頭孢類抗菌藥物抗菌譜廣，能覆蓋主要的革蘭陰性菌和革蘭陽性菌，對β －內(nèi)酰胺酶包括青霉素酶和頭孢菌素酶穩(wěn)定性較高。其中，頭孢噻肟和頭孢他啶主流的第3 代頭孢類抗菌藥物，頭孢噻肟對以大腸埃希菌為代表的腸桿菌科細(xì)菌的作用是第3 代頭孢中最強(qiáng)的[17]，大腸埃希菌對頭孢他啶的耐藥率保持在較低水平[9，11]。此外，第3 代頭孢類抗菌藥物對腎臟、肝臟無明顯毒性，引起過敏反應(yīng)特別是過敏性休克的發(fā)生率明顯低于青霉素類[17]。

非典型病原體無細(xì)胞壁，對阻礙細(xì)胞壁合成的抗菌藥物無效，但對影響蛋白質(zhì)合成的大環(huán)內(nèi)酯類敏感。阿奇霉素為第2 代大環(huán)內(nèi)酯類藥物[18]，其作用機(jī)制與紅霉素相同，抗菌活性更強(qiáng)，增強(qiáng)了對革蘭陰性菌及厭氧菌的作用，減輕了紅霉素的胃腸道反應(yīng)和肝毒性，對生殖道支原體感染仍保持較高的敏感性。UpToDate 網(wǎng)站2019年更新的PPROM 系統(tǒng)綜述中推薦單劑量阿奇霉素替代經(jīng)典方案中的紅霉素[5]。研究表明，阿奇霉素能顯著延長潛伏期，并減少新生兒感染和早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[19]。由于阿奇霉素半衰期達(dá)35 ～48 h，具有典型的抗菌藥物后效應(yīng)，停藥后藥物在組織的治療濃度仍可維持5 ～7 d[18]，本研究中采用靜脈注射阿奇霉素3 d 即停藥，可避免藥物在體內(nèi)的蓄積。

PPROM 的抗菌藥物選擇，除考慮病原體分布和藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果外，最重要的是考慮抗菌藥物在妊娠期使用的安全性。頭孢噻肟、頭孢他定及阿奇霉素均為美國食品藥物管理局（FDA）妊娠藥物分級體系中的B 級藥物；《妊娠期和哺乳期用藥（第7 版）》[20]和REPROTOX等妊娠期藥物資訊網(wǎng)站均認(rèn)為，基于動(dòng)物試驗(yàn)和人類研究，妊娠期使用頭孢噻肟、頭孢他定及阿奇霉素不會增加先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，與指南推薦的方案相比，第3 代頭孢類抗菌藥物聯(lián)合阿奇霉素方案能有效延長破膜后的潛伏期，可為使用地塞米松促胎肺成熟、使用硫酸鎂保護(hù)胎兒神經(jīng)發(fā)育等措施爭取時(shí)間，提高了新生兒的體質(zhì)量，減少了新生兒肺炎的發(fā)生率，降低早產(chǎn)及早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。感染是期待治療期間最主要的風(fēng)險(xiǎn)，觀察組孕婦分娩前體溫和PCT 異常的發(fā)生率低于對照組，分娩后胎膜培養(yǎng)陽性率和臨床絨毛膜羊膜炎低于對照組，表明觀察組抗菌藥物方案有利于減少破膜后羊膜腔的細(xì)菌入侵，一定程度上減少了因絨毛膜羊膜炎或胎兒宮內(nèi)窘迫緊急實(shí)施剖宮產(chǎn)的概率，有效地改善母嬰的妊娠結(jié)局。

綜上所述，國內(nèi)PPROM 孕婦病原體分布和細(xì)菌耐藥形勢與西方國家差異較大，不宜照搬國外指南所推薦的用藥方案。我國胎膜早破的防治策略應(yīng)選擇廣譜抗菌藥物，側(cè)重于以大腸埃希菌為代表的腸桿菌科細(xì)菌和非典型病原體并兼顧革蘭陽性球菌，合理選擇對母嬰安全的藥物。第3 代頭孢類抗菌藥物聯(lián)用阿奇霉素方案用于未足月胎膜早破安全有效，可為特殊人群合理使用抗菌藥物提供依據(jù)，但本研究中未能進(jìn)行頭孢噻肟和頭孢他定分別聯(lián)用阿奇霉素的有效性研究，后續(xù)應(yīng)作進(jìn)一步深入研究。