雷洛昔芬輔助治療女性精神分裂癥有效性和安全性Meta 分析*

張曉芬，李 林，3△，黃雪竹，吳 亮，楊思蕓，唐志立

（1. 四川省南充市中心醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，四川 南充 637000； 2. 四川省南充市中心醫(yī)院身心醫(yī)學(xué)科，四川 南充 637000； 3. 四川省南充市個(gè)體化藥物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 南充 637000）

精神分裂癥是一組病因未明的精神疾病，常有感知、思維、情感、行為等方面的障礙，以精神活動(dòng)和環(huán)境不協(xié)調(diào)為特征[1]。其首發(fā)時(shí)間、病程、癥狀和治療效果有明顯的性別差異，女性新發(fā)精神分裂癥呈年齡的雙峰分布，性激素可能會(huì)影響疾病的進(jìn)程[2]。絕經(jīng)期婦女雌激素產(chǎn)生減少，罹患精神病的風(fēng)險(xiǎn)增加，精神分裂癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高，故有學(xué)者提出“雌激素保護(hù)假說”[3]。動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)也證實(shí)雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用[4]。雷洛昔芬是第1 代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，主要用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥。雷洛昔芬可保留記憶障礙老年男性的神經(jīng)活動(dòng)，能維持絕經(jīng)后婦女的認(rèn)知能力[5]；有助于改善治療絕經(jīng)后精神分裂癥婦女的陽性癥狀、陰性癥狀和一般癥狀，可提高少數(shù)患者的記憶力和口頭流暢性[6]；對(duì)精神分裂癥絕經(jīng)后婦女記憶和執(zhí)行能力有明顯改善[7]。本研究中對(duì)雷洛昔芬輔助治療女性精神分裂癥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的安全性和有效性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：RCT。

研究對(duì)象：絕經(jīng)后女性，符合精神分裂癥或分裂情感障礙的標(biāo)準(zhǔn)，不限種族、國(guó)籍、病程。

干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用口服雷洛昔芬＋基礎(chǔ)治療，對(duì)照組采用口服安慰劑＋基礎(chǔ)治療，劑量和療程無限制。

結(jié)局指標(biāo)：陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分；藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非中英文文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表；同時(shí)納入男性和女性的研究；資料不全，無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Embase，The Cochran Library，CBM，CNKI 和VIP 數(shù)據(jù)庫，搜索雷洛昔芬治療精神分裂癥的相關(guān)RCT，檢索時(shí)間均自建庫至2017年3月；此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索。英文檢索詞包括EVISTA，Raloxifene，Raloxifene Hydrochloride，Schizophrenia，Schizoid，Skhizein，Dysphrenia；中文檢索詞包括雷洛昔芬、精神分裂癥。以PubMed 為例，其具體檢索策略采用“OR”或“AND”。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2 位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如意見不統(tǒng)一，則征求第三方意見并討論解決，缺乏的資料盡量聯(lián)系作者補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀問題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。

資料提取內(nèi)容：納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及發(fā)表時(shí)間等；研究對(duì)象的基線特征，包括年齡、是否絕經(jīng)女性等；干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)等；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2 名評(píng)價(jià)員按Cochrane5.1.0 軟件針對(duì)RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。數(shù)值變量采用均值差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為合并統(tǒng)計(jì)量來描述多個(gè)研究的合并結(jié)果，各效應(yīng)量均以95%CI表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。若各研究結(jié)果間無明顯的異質(zhì)性（I2≤50%，P≥0.1），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（I2＞50%，P ＜0.1），則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述分析。Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α ＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)60 篇（均為英文文獻(xiàn)），無其他資源補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)47 篇，閱讀文題和摘要初篩29 篇，排除綜述9 篇、個(gè)案報(bào)告5 篇、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)3 篇，閱讀全文復(fù)篩12 篇，排除無主要結(jié)局指標(biāo)、無法提取數(shù)據(jù)的各4 篇，最終納入4 個(gè)RCT[6，8－10]，共203 例患者。

2.2 納入研究基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究的基本特征見表1。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

圖1 PANSS 總分下降水平Meta 分析森林圖

圖2 PANSS 一般精神病理量表評(píng)分下降水平Meta 分析森林圖

圖3 PANSS 陽性量表評(píng)分下降水平Meta 分析森林圖

圖4 PANSS 陰性量表評(píng)分下降水平Meta 分析森林圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 有效性

PANSS 總分：納入的4 個(gè)研究[6，8－10]中，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示，雷洛昔芬組PANSS 總分下降水平顯著高于安慰劑組[MD＝－8.58，95%CI（－11.99，－5.17），P ＜0.000 01]。詳見圖1。

一般精神病理量表評(píng)分：納入的4 個(gè)研究[6，8－10]中，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示，雷洛昔芬組PANSS一般精神病理量表評(píng)分下降水平顯著高于安慰劑組[MD＝－4.95，95%CI（－7.07，－2.84），P ＜0.000 01]。詳見圖2。

陽性癥狀量表評(píng)分：納入的4 個(gè)研究[6，8－10]中，患者隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示，雷洛昔芬組PANSS陽性癥狀量表評(píng)分下降水平顯著高于安慰劑組[MD＝－1.19，95%CI（－1.32，－1.05），P＝0.007]。詳見圖3。

陰 性 癥 狀 量 表 評(píng) 分：納 入 的4 個(gè) 研 究[6，8－10]中，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示，雷洛昔芬組PANSS陰性癥狀量表評(píng)分下降水平顯著高于安慰劑組[MD＝－1.93，95%CI（－2.96，－0.89），P ＜0.000 01]。詳見圖4。

2.3.2 安全性

納入的4 個(gè)研究[6，8－10]均報(bào)道了雷洛昔芬的不良事件，但數(shù)據(jù)不完整，故分別敘述。雷洛昔芬組發(fā)生便秘3例，震顫1 例，口干2 例，靜坐不能1 例；安慰劑組發(fā)生便秘2 例，震顫1 例，倦怠2 例，食欲下降1 例[9]。兩組不良事件的發(fā)生率無顯著差異。雷洛昔芬組有3 例患者因不良事件住院，暴飲暴食1 例，濫用大麻1 例，抗精神病藥物依從性差1 例；安慰劑組發(fā)生濫用大麻1 例，過量使用鎮(zhèn)靜劑1 例[11]。兩組不良事件發(fā)生率無顯著差異。USALL 等[6，9]均采用精神科藥品不良反應(yīng)量表和錐體外系副反應(yīng)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，雷洛昔芬組和安慰劑組在基線和終點(diǎn)均無顯著差異。納入的4 個(gè)研究[6，8－10]均未發(fā)現(xiàn)乳腺和子宮的不良事件，同時(shí)也無血栓性靜脈炎發(fā)生。

3 討論

近年來，精神分裂癥的輔助治療成為新興的治療手段，受到臨床的特別關(guān)注。雌激素作為一種輔助治療藥物，由于藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限。雷洛昔芬為非甾體苯并噻吩衍生物，是第2 代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的適應(yīng)證為預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥。雷洛昔芬與多巴胺受體結(jié)合，發(fā)揮類似雌激素的作用，因其在骨骼、乳腺、子宮、顱內(nèi)的高結(jié)合作用，全身的不良反應(yīng)遠(yuǎn)小于雌激素。故成為精神分裂癥輔助治療的一種潛在選擇。

本研究結(jié)果顯示，雷洛昔芬輔助治療絕經(jīng)后女性精神分裂癥，PANSS 總分、一般精神病理量表評(píng)分、陽性癥狀量表評(píng)分和陰性癥狀量表評(píng)分下降水平均優(yōu)于安慰劑組。治療過程中有便秘、震顫、口干、靜坐不能、暴飲暴食等不良事件發(fā)生，患者均可耐受，且不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定局限性。首先，在文獻(xiàn)篩選中排除了4 篇可能相關(guān)的RCT，包括1 篇研究對(duì)象為男性[11]、1 篇研究對(duì)象為男性和女性且無女性的結(jié)局指標(biāo)[5]、2 篇研究[12－13]結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)無法提取。這可能會(huì)導(dǎo)致選擇性偏倚。其次，本研究?jī)H要求輔助治療藥物為雷洛昔芬，而未對(duì)抗精神分裂的基礎(chǔ)治療方案作限制，亦未對(duì)療程進(jìn)行限制，這可能導(dǎo)致異質(zhì)性。再次，納入研究的樣本量相對(duì)較小，可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果相對(duì)片面。最后，納入的研究主要是在美國(guó)、加拿大、歐洲等國(guó)家開展的，無與亞洲人群相關(guān)的臨床研究，尚不能直接推廣到亞洲人群。

綜上所述，雷洛昔芬輔助治療絕經(jīng)后女性精神分裂癥，可顯著改善精神分裂癥的各種精神癥狀，提高患者生活質(zhì)量，且嚴(yán)重不良反應(yīng)少，患者耐受性好，但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的樣本量較小，且無亞洲人群的相關(guān)研究，還需開展更多大樣本、高質(zhì)量的RCT 加以驗(yàn)證。