Peutz-Jeghers綜合征伴子宮惡性腫瘤家系報(bào)道并文獻(xiàn)回顧

邢潔 楊悅 鄭愛文* 黃晶晶

Peutz-Jeghers綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）又稱為黑斑息肉綜合征，是一種較為罕見的常染色體顯性遺傳病，以胃腸道多發(fā)息肉和皮膚、黏膜色素沉著為特征。該疾病最早在1921年和1949年分別由Peutz和Jeghers發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，其發(fā)病率為 1/20 萬 ～1/12 萬［1］，50%PJS 患者有家族史［2］。浙江省腫瘤醫(yī)院最新診治PJS綜合征伴子宮頸粘液腺癌的家系患者，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下。

1 臨床資料

例1，患者，女，45歲，已婚，既往體質(zhì)良好，無吸煙飲酒習(xí)慣，無毒物及放射性物質(zhì)接觸史。因“便血1月”入院。查體：口唇、手指和手掌、腳趾可見散在、多發(fā)色素沉著（見圖A、B）。婦檢外陰無殊，陰道黏膜光滑，宮頸光，子宮平位，常大，左側(cè)盆腔及10cm腫塊，活動度可。直腸黏膜光，指套無染血。2019年5月查糖類抗原199（CA199）2572.43U/ml。液基薄層細(xì)胞檢測（TCT）：未見上皮內(nèi)病變或惡性細(xì)胞（NILM）。人乳頭瘤病毒（HPV）：均呈陰性。腸鏡示：結(jié)腸多發(fā)息肉（左半結(jié)腸為主），乙狀結(jié)腸息肉癌變考慮。全腹CT：（1）盆腔內(nèi)囊性灶，考慮附件來源惡性腫瘤可能；（2）腹、盆腔大量積液，盆底腹膜結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；（3）宮頸多發(fā)囊腫。初步診斷：盆腔腫瘤（卵巢惡性腫瘤？），家族性結(jié)直腸息肉病，胃息肉病，腹水。2019年5月22日行卵巢癌根治術(shù)：子宮全切+雙附件切除+大網(wǎng)膜+盆腔淋巴結(jié)切除+卷地毯式盆腔腹膜剝除+減瘤術(shù)+腸粘連松解術(shù)+全結(jié)腸切除+回腸直腸端側(cè)吻合+腸修補(bǔ)（小腸直腸）+膈肌腫瘤切除+膈肌修補(bǔ)+雙側(cè)輸尿管松解。術(shù)中探查見：淡黃色粘液樣腹水約5000ml，分離腸管粘連，右膈肌表面多發(fā)片狀結(jié)節(jié)（7cm×8cm），左側(cè)膈肌表面多發(fā)片狀結(jié)節(jié)（7cm×7cm），肝表面1枚結(jié)節(jié)（1cm）。小網(wǎng)膜1枚結(jié)節(jié)（3cm），大網(wǎng)膜成餅狀，結(jié)腸系膜多發(fā)結(jié)節(jié)（0.5～2cm），小腸表面及系膜散在結(jié)節(jié)（1cm）。左卵巢可見囊實(shí)性腫塊（10cm），表面光滑，腫塊與周圍組織無明顯粘連。右側(cè)卵巢大小3cm×2cm×2cm表面光。子宮體常大。左右結(jié)腸旁溝、左右盆腔腹膜散在結(jié)節(jié)（1～2cm），膀胱反折腹膜、子宮直腸窩融合成片狀增厚膿苔樣腫瘤病灶。術(shù)后無肉眼殘余灶。術(shù)后病理：（1）宮頸內(nèi)生型粘液腺癌，累犯宮體內(nèi)膜至淺肌層，累犯左卵巢及（右半）結(jié)腸漿膜纖維、脂肪組織，轉(zhuǎn)移或浸潤至（膀胱反折腹膜、子宮直腸窩、大網(wǎng)膜、右結(jié)腸旁溝、小腸系膜、小腸表面、骶前、肝臟表面、右側(cè)橫膈、小網(wǎng)膜、左側(cè)橫膈）纖維、脂肪組織內(nèi)及（左盆腔）1/2只、（右盆腔）0/3只、（回腸周）0/4只、（結(jié)腸系膜根部）2/5只、（腸系膜）1/3只、（回盲部）1/7只、（結(jié)腸上組）0/2只、（結(jié)腸中組）0/7只、（結(jié)腸下組）0/4只、（直腸系膜）1/1只淋巴結(jié)。（2）（右）卵巢組織內(nèi)見性索間質(zhì)腫瘤（考慮為環(huán)狀小管性索腫瘤）。免疫組化：ER（宮體）、PR（宮體）、Vim（宮體 -）、PAX8（宮體少量+）：WT-1（宮體）、CK7（宮體+）、P16（宮）P53（宮體+～++約60%）、Ki-67（宮體+，約 70%）、P16（宮頸部分 +）、P53宮頸 +～++約 70%）Ki-67（宮頸+，約80%）、ER（宮頸-）、PR（宮頸）、Vim（宮頸）、CDX-2（宮頸+）、CEA（宮頸+）、CK20（宮頸-）、CK7（宮頸+）（見圖C、D、E）。修正診斷：宮頸惡性腫瘤Ⅳ期（粘液腺癌），家族性結(jié)直腸息肉病，胃息肉病。擬術(shù)后行6～8程輔助化療。2019年6月18日行第1程TP方案化療：紫杉醇230mg ivgtt d1+順鉑85mg ivgtt d1，化療后2周患者出現(xiàn)惡心、呃逆，較劇，難忍，伴嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴乏力明顯。2019年7月8日腹部平片提示腸梗阻。查CA199 50492.16U/ml。CT：（1）卵巢癌根治術(shù)后，盆腔積液；（2）肝右葉多枚結(jié)節(jié)灶，轉(zhuǎn)移灶考慮，腹膜、腸系膜及網(wǎng)膜增厚、模糊，腹腔見大量積液影，轉(zhuǎn)移考慮。右側(cè)心膈角腫大淋巴結(jié)。雙側(cè)胸腔少量積液。考慮患者原發(fā)抗藥，予小腸減壓及對癥治療后患者腸梗阻未好轉(zhuǎn)，復(fù)查CA199＞70000U/ml，于2019年8月中旬死亡。將患者宮頸術(shù)后石蠟包埋組織切片樣本、患者本人（6#）及其兩女（10#、11#）共三人血液樣本一并送至北京泛生子醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司行基因檢測，對患者（6#）組織切片和血液樣本分別進(jìn)行實(shí)體瘤825基因檢測（含830個基因全外顯子區(qū)和部分內(nèi)含子區(qū)域內(nèi)所有點(diǎn)突變、插入缺失突變、拷貝數(shù)變異及重排突變）和大片段重復(fù)或缺失檢測（MLPA技術(shù)），對兩女兒（10#、11#）血液樣本則同時進(jìn)行139遺傳易感基因檢測和MLPA技術(shù)檢測，三人檢測結(jié)果點(diǎn)突變?nèi)绫?所示，母女三人血液樣本MLPA檢測結(jié)果顯示僅患者本人（6#）STK11基因2、3號外顯子缺失，兩女兒（10#、11#）STK11基因正常。（見圖 H～M，表 1～2）。

例2，患者，女，48歲，已婚。既往體質(zhì)良好，無吸煙飲酒習(xí)慣，無毒物及放射性物質(zhì)接觸史。因“陰道分泌物增多半年余”，于2017年6月就診婦科檢查：外陰無殊，陰道黏膜光滑，內(nèi)見中等量白色透明分泌物，宮頸腫瘤5cm，子宮前位，常大，盆腔未及腫塊，直腸黏膜光，指套無染血。宮頸活檢：宮頸粘液腺癌。診斷：宮頸粘液腺癌IB2期。2017年6月5日行宮頸癌根治術(shù)。術(shù)后病理：宮頸粘液腺癌，浸潤宮頸全層，向上侵犯子宮體下段，見脈管內(nèi)癌栓，雙側(cè)宮旁見癌累及，左輸卵管上皮間癌累及，盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)均未見轉(zhuǎn)移（0/55）；ER/PR（-），Ki67（＜1%+）（見圖F、G）。術(shù)后修正診斷：宮頸粘液腺癌IIA2期。術(shù)后予夾心治療：盆腔外照射聯(lián)合3療程化療（紫杉醇d1+順鉑d1～3）。2018年9月患者復(fù)查CA199 680.87U/ml；全腹CT：子宮頸癌術(shù)后，陰道殘端增厚。診斷宮頸腺癌術(shù)后放化療后復(fù)發(fā)。行吉西他濱dl、8+順鉑d1-3方案化療。化療2程后患者出現(xiàn)右腰部疼痛。行全腹CT：子宮頸癌術(shù)后，陰道殘端腫瘤較前增大，右側(cè)輸尿管擴(kuò)張伴右腎重度積水。遂行右腎造瘺術(shù)。術(shù)后患者停止化療，定期復(fù)查。2019年7月26日全腹。將患者（4#）及其兩女（8#、9#）共三人唾液樣本一并送至北京泛生子醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司同時進(jìn)行139遺傳易感基因檢測和MLPA技術(shù)檢測，點(diǎn)突變檢測結(jié)果如表1所示，MLPA檢測結(jié)果顯示患者本人（4#）及小女（9#）均STK11 Exon2～3缺失，大女兒（8#）STK11基因正常。（見圖H～M，表 1、2）。

圖A、B：案例1患者黑色素斑（A：手部；B：唇部）；圖C、D：案例1患者病理結(jié)果（C：宮頸腫物；D：直腸息肉）；圖E：案例1患者術(shù)后直腸息肉；圖F、G：案例2患者宮頸腫瘤病理結(jié)果

表1 家系基因點(diǎn)突變檢測結(jié)果

表2 家系STK11基因缺失檢測結(jié)果

2 討論

2017年，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的遺傳性家族性結(jié)直腸癌高危風(fēng)險評估指南［3］中，符合以下任意兩項(xiàng)即可診斷為PJS：（1）兩個或多個PJS型小腸息肉；（2）口腔、嘴唇、鼻、眼、生殖器或手指的皮膚、黏膜色素沉著；（3）PJS家族史。本案例患者為母女三人，母親已故，生前皮膚黏膜有黑色素斑，死因?yàn)樽訉m惡性腫瘤伴腹水，2例患者為兩姐妹，均有黑色素斑，均患宮頸粘液腺癌、胃腸道多發(fā)息肉，病例2患者與一正常男子婚配后有一女已表現(xiàn)出黑色素斑，患者弟弟表現(xiàn)腸道息肉且有黑色素斑特征，無子女，家族圖譜如圖F所示，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)可確診此家系為PJS。

抑 癌 基 因 STK11（Serine threonine kinase 11，MIM#602216）基因突變被認(rèn)為是PJS的致病原因［4］，目前已發(fā)現(xiàn)包括錯義突變、缺失突變、插入突變200余種STK11基因致病突變［5］，但突變類型和惡性腫瘤的關(guān)系尚無定論。約50%的PJS患者攜帶STK11基因突變?；驒z測一方面有助于本案對PJS的診斷，尤其是對STK11基因的突變檢測，另一方面可分析患者家系成員之間遺傳性基因突變情況，為此，對本案例全部家系成員（父母雙亡、弟弟失訪除外）利用探針雜交捕獲技術(shù)和Illumina高通量基因檢測技術(shù)進(jìn)行830個實(shí)體瘤熱點(diǎn)突變基因及139個遺傳易感基因檢測（結(jié)果見表1），6位受檢者的檢測結(jié)果各異，PJS患者無論在同代之間（4#和6#）或傳代之間（4#→9#）均未檢測出明顯的遺傳特征突變基因，其他表象正常受檢者之間亦是如此，檢測結(jié)果中唯一具有遺傳致病性基因?yàn)?#的GJB2基因，經(jīng)分析該基因與先天性耳聾疾病相關(guān)［5］，而與本案PJS疾病相關(guān)的STK11基因突變在6位受檢者中均為檢出，究其原因發(fā)現(xiàn)用傳統(tǒng)的突變檢測方法難以有效檢測出STK11基因突變情況，因此作者改用MLPA方法檢測STK11基因的大片段缺失，該方法可在一次反應(yīng)體系中快速、敏感、高效地同時檢測出多達(dá)40個目的片段的相對拷貝數(shù)［6］。在本案例家族體系中，3例血液樣本（6#，10#，11#）和3例唾液樣本（4#、8#、9#）送至北京泛生子醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司進(jìn)行MLPA技術(shù)檢測，檢測結(jié)果顯示4#、6#、9#均檢測出STK11基因Exon2-3缺失（見圖J、L），而家系中表型正常的成員未檢出該缺失突變（見圖K、M），與遺傳圖譜相表象相對應(yīng)，提示此家族性PJS與胚系來源的STK11基因Exon2-3缺失突變密切相關(guān)。

圖H：患者家族遺傳圖譜（6#案例1，4#案例2）；圖I：PJS患者患癌風(fēng)險；圖J、L：STK11基因2號，3號外顯子缺失（4#，6#，9#）；圖K、M：STK11基因正常（8#，10#，11#）

目前在我國人群中STK11缺失突變研究的報(bào)道較少，一方面受缺失突變分析方法和技術(shù)限制，另一方面存在有非STK11基因突變致病的PJS患者，Connolly等［7］在8例PJS患者的基因中卻未發(fā)現(xiàn)STK11基因編碼區(qū)的體細(xì)胞突變，而由STK11基因Exon2、3缺失突變導(dǎo)致的PJS也并非首次報(bào)道，Aretz等［8］采用MLPA方法從71例PJS患者中檢測了17例STK11缺失，其中包括1例Exon2-3缺失；De Rosa M等［9］也報(bào)道了1例Exon2-3缺失的PJS患者；Nicoletta Resta等［10］在15例表現(xiàn)良好的PJS患者中檢測到2例STK11 Exon2-3缺失，且其中1例尚未出現(xiàn)黑色素斑，進(jìn)一步證實(shí)對本家族PJS診斷的正確性，也達(dá)到了基因檢測的目的。

盡管PJS患者最常見的表現(xiàn)為胃腸道息肉，惡變率較低，但其發(fā)生腸癌的風(fēng)險仍高于正常人群，且發(fā)生乳腺癌、子宮癌（宮頸癌）、胰腺癌等惡性腫瘤的風(fēng)險也較正常人群高（如圖I所示），且易伴發(fā)多器官、多系統(tǒng)的腫瘤是P-J綜合征的重要特點(diǎn)。本家系合計(jì)4例為PJS患者，其中女性3例，2例發(fā)現(xiàn)宮頸腺癌，符合PJS較高腫瘤易感性的特點(diǎn)。此外，患者的母親死因?yàn)樽訉m惡性腫瘤，并有皮膚黏膜黑斑表現(xiàn)，也進(jìn)一步佐證了PJS易并發(fā)惡性腫瘤的遺傳性特征。

PJS伴宮頸腺癌比較罕見，多見于個案報(bào)道，因隨訪時間較短，預(yù)后尚不明確。本案2例患者診斷時均為中晚期，例1患者術(shù)前相關(guān)檢查均為陰性結(jié)果，可見PJS患者利用常規(guī)的宮頸篩查手段難以早期診斷。因此，對于PJS患者，能盡早嚴(yán)密隨訪至關(guān)重要。美國NCCN指南推薦，PJS患者每年行盆腔檢查及子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查開始的年齡應(yīng)為18～20歲，比普通人群開始篩查的年齡更早。對于醫(yī)師而言，應(yīng)了解PJS與婦科惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系，建議PJS患者在18歲后每年進(jìn)行盆腔檢查及子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，對患者家屬推薦在不同的年齡段進(jìn)行多種腫瘤的篩查，以達(dá)到早診斷、早治療的目的。