低T3水平與大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患者短期預(yù)后的關(guān)系

王紅梅，張 婷，陳靜炯，鄧江山，徐周偉，付劍亮，趙玉武

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，上海 200233)

隨著我國(guó)人口老齡化逐漸加劇，腦卒中的發(fā)病率也逐年升高，已經(jīng)成為我國(guó)居民首位死亡原因，腦卒中最常見類型是缺血性腦血管病，約占80%[1]。其中大動(dòng)脈粥樣硬化型(Large artery atherosclerosis, LAA)腦梗死發(fā)病急，癥狀重，具有致殘率及病死率高的特點(diǎn)，臨床預(yù)后差。研究顯示急性腦梗死患者常伴有甲狀腺激素水平的變化，低T3水平與腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度及不良預(yù)后密切相關(guān)[2-5]，相反，研究報(bào)道亞臨床甲狀腺功能減退與卒中后更好的預(yù)后相關(guān)聯(lián)[6-7]。此外，有研究證實(shí)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)是缺血性腦卒中后3個(gè)月功能不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。但甲狀腺激素水平和LAA腦梗死預(yù)后的相關(guān)性研究較少，本研究通過回顧性分析研究LAA腦梗死血清甲狀腺激素水平，探討T3的變化與患者病情嚴(yán)重程度及短期預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1病例選擇 回顧性收集2019年1-6月在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和腦卒中病區(qū)收治的LAA腦梗死患者191例。根據(jù)甲狀腺激素水平進(jìn)行分組，分為低三碘甲狀腺原氨酸(T3)組76例和正常T3組115例。分組標(biāo)準(zhǔn)：血清總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)≥1.30 nmol/L或游離三碘甲腺原氨酸(FT3)≥3.1 pmol/L為正常T3組；TT3<1.30 nmol/L或FT3<3.1 pmol/L為低T3組。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)CT或MRI等確診為L(zhǎng)AA腦梗死，并符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。②發(fā)病48 h內(nèi)入院；③均為首次發(fā)病就診；④入院次日清晨空腹甲狀腺功能檢查包括血清TT3、FT3、總甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)；⑤患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有甲狀腺慢性病史、服用影響甲狀腺功能的藥物史(如鋰劑和含碘藥物)；②合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；③長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素；④臨床資料部分缺失。

1.3甲狀腺功能檢查 患者入院次日晨抽取肘靜脈血3 ml，采用固相化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法測(cè)定血清甲狀腺激素含量。TT3的正常參考值為1.30～3.10 nmol/L，F(xiàn)T3的正常參考值為3.10～6.80 pmol/L，TT4的正常參考值為66.00～181.00 nmol/L，F(xiàn)T4的正常參考值為12.00～22.00 pmol/L，TSH的正常參考值為0.27～4.20 mIU/L。

1.4觀察指標(biāo) 回顧性收集患者的人口學(xué)資料(年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史)、臨床資料(入院時(shí)NIHSS評(píng)分)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)、入院時(shí)空腹血糖、纖維蛋白原、同型半胱氨酸、肝腎功能、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甲狀腺功能五項(xiàng)(TT3，F(xiàn)T3，TT4，F(xiàn)T4，TSH)、影像學(xué)資料(頭顱MRI或CT，MRA或CTA)。90天后電話隨訪進(jìn)行NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分，mRS評(píng)分≤2分定義為預(yù)后良好，mRS評(píng)分>2分定義為預(yù)后不良[10]。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組人口學(xué)資料(高血壓病史、糖尿病史、吸煙史)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(白細(xì)胞總數(shù)、入院時(shí)空腹血糖、纖維蛋白原、同型半胱氨酸、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、肌酐、TC、TG、HDL-C、LDL-C)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。低T3組年齡明顯高于正常T3組(P<0.01)，低T3組女性患者所占比例高于正常T3組，低T3組入院時(shí)NIHSS評(píng)分顯著高于正常T3組(P<0.01)，見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2兩組甲狀腺激素水平比較 兩組TT3，F(xiàn)T3和TT4比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而兩組FT4和TSH比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3兩組90天NIHSS和mRS評(píng)分比較 低T3組90天NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分均明顯高于正常T3組(P<0.01)，見表3。

表2 兩組甲狀腺激素水平比較

表3 兩組90天NIHSS和mRS評(píng)分比較

2.4相關(guān)分析 LAA患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分與TT3和FT3水平明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.267、-0.306，P<0.01)。90天mRS評(píng)分與TT3和FT3水平顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.400、-0.379，P<0.01)；而90天mRS評(píng)分與年齡和入院NIHSS評(píng)分明顯正相關(guān)(r=0.217、0.765，P<0.01)。

3 討 論

甲狀腺激素(TH)是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌，甲狀腺分泌93%的甲狀腺素(T4)和7%的T3，小于0.1%的TH在血液中自由循環(huán)，只有游離的TH(FT3、FT4)具有生物活性。正常情況下，甲狀腺激素分泌由下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸調(diào)控，下丘腦釋放促甲狀激素釋放激素(TRH)調(diào)節(jié)腺垂體促甲狀腺激素(TSH)的分泌，TSH促進(jìn)TH的合成與釋放。研究表明，許多全身系統(tǒng)性疾病而非甲狀腺疾病(NTI)引起血清TH水平的異常變化，T4不能正常向T3轉(zhuǎn)化，無活性甲狀腺激素rT3積聚在體內(nèi)，稱為正常甲狀腺病態(tài)綜合征(euthyroid sick syndrome，ESS)，包括低T3 綜合征、低T3 和T4綜合征、高T4 綜合征以及其它異常，見于各種危重癥疾病。常見的病因有嚴(yán)重感染、顱腦外傷、呼吸衰竭、心力衰竭、饑餓、手術(shù)、精神性疾病等。低T3綜合征(Low T3 syndrome，LT3S)最常見，目前認(rèn)為低T3綜合征與疾病的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后TH水平出現(xiàn)異常[2-4, 6-7, 11-19]。有學(xué)者報(bào)道，32%～62%的急性腦血管病患者合并低T3綜合征[2]。Zhang等[3]研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中患者低 T3 和卒中嚴(yán)重程度及短期不良預(yù)后有關(guān)。另一項(xiàng)急性腦梗死相關(guān)研究則顯示較低的FT3水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，低FT3水平是腦梗死后3個(gè)月神經(jīng)功能惡化的預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。程業(yè)東等[5]研究顯示急性腦梗死患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分與T3水平呈負(fù)相關(guān)，低T3水平與患者神經(jīng)功能短期預(yù)后具有相關(guān)性[14]。也有研究顯示低T3綜合征的發(fā)生率與腦梗死的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，但和腦梗死患者死亡無關(guān)[15]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，年齡≥65歲以上急性腦梗死患者，總T3水平較低與預(yù)后不良有關(guān)[16]。Alevizaiki等[17]報(bào)道低T3是急性腦卒中預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，低T3在高齡患者更明顯。有研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退與卒中后更好的預(yù)后相關(guān)聯(lián)[6-7]，Baek等[7]通過TSH和FT4水平將腦卒中患者分為亞臨床甲狀腺功能減退組和正常對(duì)照組，得出亞臨床甲狀腺功能減退組預(yù)后好于正常對(duì)照組，但未檢測(cè)TT3和FT3等指標(biāo)的變化。而Wollenweber等[8]證實(shí)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)是缺血性腦卒中后3個(gè)月功能不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究人員剔除了甲狀腺功能明顯異常者(如TSH升高而FT4減少)，根據(jù)TSH及FT4的水平將患者分亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能正常和亞臨床甲狀腺功能減退組，證實(shí)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)與腦卒中后3個(gè)月不良預(yù)后相關(guān)，甲狀腺功能亢進(jìn)患者可能合并心功能衰竭等額外狀況，促進(jìn)不良預(yù)后的發(fā)生。

LAA腦梗死是缺血性腦卒中的一種嚴(yán)重類型，具有發(fā)病急，致殘率及病死率高的特點(diǎn)。研究提示低水平T3、FT3可以預(yù)測(cè)LAA及小動(dòng)脈閉塞型腦梗死預(yù)后不良[18]。高齡是LAA腦梗死后低T3綜合征發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與正常T3組患者比較，低T3組患者腦梗后1年神經(jīng)功能缺損更為嚴(yán)重，病死率也更高[19]。本研究發(fā)現(xiàn)低T3組患者年齡高于正常T3組，提示高齡患者更容易出現(xiàn)T3水平下降，與其他研究小組結(jié)果一致[16-17]，另外，女性患者低T3比例更高，與正常T3組有明顯差異，提示女性患者可能更容易發(fā)生低T3。最重要的是低T3組在入院時(shí)NIHSS評(píng)分明顯高于正常T3組，入院時(shí)NIHSS評(píng)分與T3水平呈負(fù)相關(guān)，表明低T3組患者早期神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重。隨訪卒中后90天NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分和病死率，低T3組NIHSS評(píng)分、預(yù)后不良和病死率均明顯高于正常T3組，且90天mRS評(píng)分與T3水平呈負(fù)相關(guān)，顯示低T3可能是LAA腦梗死患者短期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子。Eriksson等[20]發(fā)現(xiàn)女性卒中患者預(yù)后較差，提示高齡女性LAA腦梗死患者合并低T3，預(yù)后可能更差。腦梗死出現(xiàn)甲狀腺激素水平改變的可能機(jī)制為腦梗死可直接或間接損害下丘腦和垂體，導(dǎo)致下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能障礙，引起TT3和FT3水平下降，此外，機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)外周組織T4向T3的轉(zhuǎn)化減少。本研究還發(fā)現(xiàn)低T3組患者TT4水平也出現(xiàn)下降，提示LAA腦梗死患者有可能容易合并低水平TT4。鑒于甲狀腺激素水平在LAA腦梗死患者出現(xiàn)明顯下降，與疾病嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后密切相關(guān)，建議對(duì)LAA腦梗死患者早期檢測(cè)甲狀腺激素包括TT3，F(xiàn)T3，TT4，F(xiàn)T4，TSH等，如出現(xiàn)正常甲狀腺病態(tài)綜合征尤其是低T3等可能提示患者預(yù)后不良，對(duì)幫助早期預(yù)測(cè)病情以及判斷預(yù)后都有重要的臨床意義。本研究尚有一定局限性，樣本量少，單中心回顧性研究，缺乏長(zhǎng)期隨訪資料，相關(guān)結(jié)論有待多中心前瞻性研究進(jìn)一步研究論證。

綜上所述，低T3水平與LAA腦梗死預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)，且高齡、入院時(shí)NIHSS評(píng)分高等均是LAA腦梗死預(yù)后不良的顯著相關(guān)因素。