某院540份腸外營養(yǎng)制劑醫(yī)囑合理性分析

曾玉蘭，葉巖榮

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院藥劑科，福建 廈門 361015

腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)是指通過胃腸道以外的途徑(即靜脈途徑)提供營養(yǎng)物質(zhì)的一種方式[1]。腸外營養(yǎng)液通常是包含脂肪乳在內(nèi)的多種營養(yǎng)藥物的混合物，其穩(wěn)定性受液體的pH，陽離子濃度，氨基酸濃度，葡萄糖濃度等影響，屬于不穩(wěn)定體系。腸外營養(yǎng)支持的合理使用可協(xié)助患者疾病恢復(fù)，縮短住院時間，但不合理的腸外營養(yǎng)支持，也可造成患者發(fā)生代謝性并發(fā)癥，肝腎功能異常，導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥等。不必要的腸外營養(yǎng)還造成患者胃腸功能受損，導(dǎo)致全身炎癥發(fā)應(yīng)，經(jīng)濟浪費等。因此，合理的腸外營養(yǎng)處方設(shè)計既要結(jié)合患者的基本情況，又要考慮藥物相互之間的作用，確保營養(yǎng)液的穩(wěn)定性?，F(xiàn)對某院腸外營養(yǎng)醫(yī)囑的用藥合理性進行回顧性分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源

利用“藥品綜合查詢系統(tǒng)”提取某院2017年01月至2018年02月每月腸外營養(yǎng)制劑消耗金額排名前3藥品，每個藥品從中隨機抽取10份病歷，共420份；2018年03月至2018年06月每月隨機抽取3種腸外營養(yǎng)制劑，每個藥品從中隨機抽取10份病歷，共120份。

2 方法

根據(jù)患者臨床診斷，營養(yǎng)狀況評估，實驗室檢查結(jié)果等，通過分析腸外營養(yǎng)制劑的適應(yīng)證、用法用量、醫(yī)囑的穩(wěn)定性，評價腸外營養(yǎng)制劑使用的合理性。

3 評價標(biāo)準(zhǔn)

醫(yī)囑合理性的評價標(biāo)準(zhǔn)參考藥品說明書，腸外營養(yǎng)相關(guān)書籍及國內(nèi)外各大學(xué)會(ASPEN、CSPEN)營養(yǎng)治療相關(guān)指南、共識。

3.1 無適應(yīng)證使用腸外營養(yǎng)制劑胃腸道功能正常且可適應(yīng)腸內(nèi)營養(yǎng)者；營養(yǎng)狀況好，估計需腸外營養(yǎng)支持少于5d者；臨終或不可逆昏迷患者[1-3]。

3.2 藥品遴選不適宜肝功能正?；颊哌x用肝病適用型氨基酸[3]；腎功能不全(腎小球濾過率＜25mL/min)選用丙氨酰谷氨酰胺注射液；高甘油三酯血癥選用脂肪乳；腦梗死、心肌梗死急性期選用脂肪乳；高尿酸血癥選用果糖；高鉀血癥、高鎂血癥、高鈉血癥、高氯血癥選用含電解質(zhì)的腸外營養(yǎng)制劑。

3.3 用法用量不當(dāng)高滲透壓營養(yǎng)液(＞900mOsm/L)采用外周靜脈給藥[4-5]；靜脈注射維生素B1注射液[6]；超說明書療程用藥；超說明書劑量用藥；溶媒不適宜；超說明書給藥途徑用藥；重復(fù)使用含谷氨酰胺的治療型氨基酸[7]。

3.4 腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性評價一價離子濃度(含脂肪乳的腸外營養(yǎng)制劑)＜150mmol/L[5]；二價離子濃度(含脂肪乳的腸外營養(yǎng)制劑)＜10mmol/L[5]；脂肪乳注射液不可直接添加濃電解質(zhì)溶液。

4 結(jié)果

4.1 不合理用藥類型分布腸外營養(yǎng)制劑不合理應(yīng)用的類型中最常見的為給藥途徑不適宜，藥品遴選不適宜，溶媒不適宜及遴選的藥物存在禁忌等，具體不合理用藥數(shù)見表1。

表1 腸外營養(yǎng)制劑不合理應(yīng)用的類型分布(例/%)

4.2 不合理用藥涉及的腸外營養(yǎng)制劑不合理用藥涉及的腸外營養(yǎng)制劑最常見的為丙氨酰谷氨酰胺注射液，復(fù)方氨基酸注射液(17AA-Ⅲ)，復(fù)方氨基酸(15)雙肽(2)注射液等疾病適用型氨基酸，具體不合理用藥數(shù)見表2。

4.3 無適應(yīng)證使用腸外營養(yǎng)制劑點評中發(fā)現(xiàn)共4例存在無適應(yīng)證使用腸外營養(yǎng)制劑的情況，見表3。

4.4 臨床診斷或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果與合理藥物選擇點評中發(fā)現(xiàn)38例存在藥品遴選不適宜的情況，15例存在使用藥品存在禁忌證的情況，見表4。

4.5 腸外營養(yǎng)液的用法用量合理性評價點評中發(fā)現(xiàn)共40例存在腸外營養(yǎng)制劑用法用量不適宜的情況，具體見表5。

給藥途徑不適宜最為常見，高濃度、高滲透壓腸外營養(yǎng)制劑普遍存在采用外周靜脈滴注的問題。高滲透壓溶液(≥900mOsm/L)[如11.4%復(fù)方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)、復(fù)方氨基酸(15)雙肽(2)注射液、腸外營養(yǎng)液(25)]，單獨使用時均應(yīng)通過中心靜脈輸注。外周導(dǎo)管輸注PN溶液，滲透壓不超過900mOsm/L。丙氨酰谷氨酰胺注射液為高濃度氨基酸注射液，不可直接輸注，1體積本品應(yīng)與至少5體積的載體溶液混合，必須予可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，混合液中本品的最大濃度不應(yīng)超過3.5%。

4.6 腸外營養(yǎng)液的重復(fù)給藥評價點評中發(fā)現(xiàn)共7例者存在同時使用兩種藥理成分均含谷氨酰胺的治療型氨基酸的情況，復(fù)方氨基酸(15)雙肽(2)注射液為含甘氨酰-谷氨酰胺雙肽的復(fù)方氨基酸注射液，丙氨酰谷氨酰胺注射液為含丙氨酰-谷氨酰胺雙肽的高濃度氨基酸注射液，二者同時使用為重復(fù)用藥，具體見表6。

表2 不合理用藥涉及的腸外營養(yǎng)制劑(例/%)

表3 無適應(yīng)證使用腸外營養(yǎng)制劑的情況及評價結(jié)果

表4 臨床診斷或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果與合理藥物選擇及評價結(jié)果

表5 腸外營養(yǎng)制劑的用法用量不適宜評價的參考值及結(jié)果

4.7 腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定性評價點評中發(fā)現(xiàn)共11份腸外營養(yǎng)醫(yī)囑存在營養(yǎng)液穩(wěn)定性差或存在配伍禁忌的問題，具體見表7。

5 討論

5.1 腸外營養(yǎng)適應(yīng)證判斷點評中發(fā)現(xiàn)部分醫(yī)師存在為一般情況較好，無營養(yǎng)風(fēng)險(NRS2002營養(yǎng)風(fēng)險篩查評分＜3分)的患者臨時使用腸外營養(yǎng)制劑情況。例如消化科內(nèi)鏡下息肉切除患者圍術(shù)期禁食1～2d，腫瘤患者化療期間存在食欲較差，進食不足情況。醫(yī)師習(xí)慣性啟用腸外營養(yǎng)支持2～3d。而這類患者的病情較輕，一般認(rèn)為，短期腸外營養(yǎng)支持(＜7～10d)無明顯益處的作用，還可增加患者的代謝負(fù)擔(dān)，發(fā)生一系列急性代謝并發(fā)癥，如高血糖、高血脂、水電解質(zhì)紊亂等，且加重患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

《2016 SCCM/ASPEN指南：成人危重患者營養(yǎng)支持療法的評估和規(guī)定》[2]中指出，即使是涉及上消化道手術(shù)的ICU患者，如果術(shù)后腸內(nèi)營養(yǎng)無法實施，除非患者處于高風(fēng)險(NRS2002評分＞6分)，否則腸外營養(yǎng)也不應(yīng)立即在術(shù)后啟用，而應(yīng)觀察5～7d后采用。《臨床診療指南-腸外腸內(nèi)營養(yǎng)2008》[3]建議圍術(shù)期由于各種原因?qū)е逻B續(xù)5～10d以上無法經(jīng)口攝食達到營養(yǎng)需要量的患者，給予腸外營養(yǎng)支持。

此外，根據(jù)2019年國家醫(yī)保局、人社部最新發(fā)布的《國家基本醫(yī)療保險目錄》，腸外營養(yǎng)使用的適應(yīng)證在凡例中指出需經(jīng)營養(yǎng)風(fēng)險篩查明確具有營養(yǎng)風(fēng)險，且應(yīng)為不能經(jīng)正常飲食補充足夠營養(yǎng)的重癥住院患者時方予支付。因此，不論從國家政策及指南方面均明確了腸外營養(yǎng)支持的適應(yīng)證及干預(yù)時機，營養(yǎng)支持不僅要強調(diào)其必要性、有效性、安全性，還應(yīng)要求經(jīng)濟性和規(guī)范性，以防腸外營養(yǎng)制劑在臨床實踐中過度濫用。

5.2 腸外營養(yǎng)支持的禁忌證判斷對于終末期的患者，各項器官已處于衰竭的狀態(tài)，僅需要少量的液體支持即可滿足患者生理需求，過多的腸外營養(yǎng)支持只會增加患者的代謝負(fù)擔(dān)，加速病情的惡化，為腸外營養(yǎng)的禁忌癥[8]。

某肝癌晚期患者入院時存在高鈉血癥、高氯血癥、高鎂血癥等情況，測血糖34.58mmol/L，仍給予腸外營養(yǎng)支持治療，2d即出現(xiàn)多器官功能衰竭綜合征最終死亡。綜合患者情況，腸外營養(yǎng)支持的時機應(yīng)為患者一般情況穩(wěn)定，水電解質(zhì)平衡紊亂得以糾正，血糖得以控制后給予，否則，過于盲目積極使用腸外營養(yǎng)支持只會加劇患者病情，最終導(dǎo)致體內(nèi)代謝紊亂而引發(fā)死亡等嚴(yán)重后果。

5.3 部分腸外營養(yǎng)制劑的禁忌證脂肪乳藥物過量可造成甘油三酯清除能力受損而導(dǎo)致脂肪超載綜合征，主要表現(xiàn)為高甘油三酯血癥、發(fā)熱、凝血功能異常等，使用過程必須嚴(yán)密監(jiān)測，一旦出現(xiàn)脂肪超載綜合征應(yīng)立即停止用藥[8]。

某患者入院查血清甘油三酯明顯升高(使用前查血甘油三酯11.5mmol/L)，單瓶輸注脂肪乳過程中出現(xiàn)心率加快、發(fā)熱等癥狀，立即停止輸注，復(fù)查兩次血清甘油三酯分別為28.6mmol/L、33.8mmol/L。醫(yī)生迅速采取血液濾過置換甘油三酯，補液等對癥治療。高甘油三酯血脂還可誘發(fā)急性胰腺炎及其他嚴(yán)重并發(fā)癥，如此不僅不能為患者的疾病康復(fù)提供有益的營養(yǎng)支持，還造成疾病加重，住院時間延長，患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)加重等不良后果。

果糖過量使用可引起嚴(yán)重的酸中毒，點評過程中發(fā)現(xiàn)其不合理用藥現(xiàn)象較嚴(yán)重。靜注高濃度果糖注射液還可能引起靜脈內(nèi)膜炎，輸入過量果糖注射液亦可引起周圍水腫和肺水腫等。葡萄糖缺乏時，機體不能轉(zhuǎn)運體內(nèi)過量的果糖，造成果糖堆積，可引起高血壓、糖尿病、心血管疾病、癌癥和非酒精性脂肪肝等疾病的增加[9]。近年來果糖過度使用引發(fā)的ADR/ADE發(fā)生例數(shù)不斷增加，其不良反應(yīng)發(fā)生率、禁忌證及價格等都遠(yuǎn)高于葡萄糖。不推薦腸外營養(yǎng)中替代葡萄糖。

5.4 腸外營養(yǎng)制劑的選擇肝病適用型氨基酸其特點是通過提高支鏈氨基酸比例糾正患者血漿氨基酸譜的異常，對于沒有肝性腦病或肝功能不全的患者，不推薦常規(guī)使用肝病適用型氨基酸[3]。因營養(yǎng)支持的目的包含補充必需氨基酸，顯然該類制劑無法滿足，長期輸注還可引起患者體內(nèi)氨基酸平衡紊亂，既無法達到營養(yǎng)支持的目的，還可加重體內(nèi)代謝負(fù)擔(dān)，引起肝臟受損。

5.5 用法用量的評價丙氨酰谷氨酰胺注射液與氨基酸配伍涉及三個主要的問題：一是體積問題：“1體積本品與至少5體積的載體溶液混合”是為了降低其濃度和滲透壓。高滲溶液直接輸入體內(nèi)或溶液濃度過大，可能會強烈刺激血管和對重要器官產(chǎn)生脫水效應(yīng)，從而產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[10]；二是含量問題，丙氨酰谷氨酰胺只能提供丙氨酸和谷氨酰胺，單獨提高這兩種氨基酸的攝入對患者的蛋白補充沒有什么意義；且其價格較高，于藥物經(jīng)濟學(xué)角度看也不適宜。三是用量問題，谷氨酰胺不推薦大劑量用藥，當(dāng)重復(fù)用藥大量補充本品時(占外源性蛋白質(zhì)攝入量的60%)而導(dǎo)致氨基酸供給不平衡時，甚至?xí)黾铀劳雎蔥11]。

表6 重復(fù)給藥評價的的參考值及評價結(jié)果

表7 腸外營養(yǎng)藥物穩(wěn)定性評價參考值及結(jié)果

5.6 給藥途徑的選擇高滲溶液從周圍靜脈輸注或滴注速度過快時，有可能導(dǎo)致血栓性靜脈炎和注射部位疼痛[4]。維生素B1注射液建議肌內(nèi)注射。我國在《國家基本藥物(西藥)》，以及權(quán)威的藥物書籍和教材都只推薦維生素B1注射液肌肉注射，禁止靜脈注射[6]，因其靜脈注射時，極可能發(fā)生過敏性休克，甚至死亡。

5.7 穩(wěn)定性影響因素脂肪乳(10%)/氨基酸(15)/葡萄糖(20%)為含脂肪乳注射液的商品化“三腔袋”，為保證脂肪乳的穩(wěn)定性，允許加入溶液內(nèi)的電解質(zhì)溶液不能超過最高限量。因陽離子電解質(zhì)可中和脂肪乳滴表面的負(fù)電荷，可改變脂肪乳的電位，導(dǎo)致乳滴聚集而破壞其穩(wěn)定性。通常控制腸外營養(yǎng)液中1價陽離子＜150mmol/L，2價陽離子小于10mmol/L。當(dāng)加入脂肪乳注射液中的陽離子濃度達到一定高的濃度，可能產(chǎn)生“破乳”。積聚變大的脂肪乳滴輸入人體后可能沉積于肺毛細(xì)血管，進而導(dǎo)致呼吸衰竭，還可能引起血管栓塞，危及生命[5]。中/長鏈脂肪乳注射液、長鏈脂肪乳注射，脂溶性維生素注射均為脂肪乳劑，穩(wěn)定性較差，為保證穩(wěn)定性，說明書對其使用均有明確的警示。將未經(jīng)稀釋的濃電解質(zhì)溶液直接與脂肪乳接觸，可能產(chǎn)生“破乳”現(xiàn)象，輸注后可能發(fā)生嚴(yán)重后果。此外，如處方?jīng)]有脂肪乳，為保證穩(wěn)定性不應(yīng)加入脂溶性維生素注射液。