黃亞南, 王勇, 裴芳利, 鄭聰聰, 曾玉燕, 曾誠
(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院,廣東廣州 510130;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣東廣州 510405;3.廣東省中醫(yī)院,廣東廣州 510120)
子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs),簡稱內(nèi)異癥,是一種女性常見的婦科疾病,指子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮體以外的部位而引起的疾病。該病好發(fā)于育齡期婦女,主要臨床表現(xiàn)為盆腔包塊、漸進(jìn)性的痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、性交不適和不孕等。其發(fā)病率在一般人群中占1%~7%,在不孕婦女中則高達(dá)33%,而在內(nèi)異癥患者中約30%~50%合并不孕[1]。近年來,腹腔鏡的廣泛應(yīng)用,已成為內(nèi)異癥的首選診斷治療方案。與傳統(tǒng)手術(shù)相比,腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)面小,術(shù)后恢復(fù)快,術(shù)后平均自然受孕的時間優(yōu)于一般的經(jīng)腹手術(shù)[2]。因?yàn)槌R娪谟g期婦女,在保證生育功能存在的前提下,保守型手術(shù)往往導(dǎo)致不典型病灶殘留[3]。據(jù)報(bào)道,內(nèi)異癥保守型手術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)20%~50%[4],因此,藥物治療仍發(fā)揮著重要的作用。在臨床應(yīng)用中,中醫(yī)藥可發(fā)揮獨(dú)特的優(yōu)勢。已故的廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院著名中醫(yī)婦科專家羅元愷教授根據(jù)多年經(jīng)驗(yàn)研創(chuàng)的羅氏內(nèi)異方,具有活血化瘀、散結(jié)軟堅(jiān)作用,在臨床上用治內(nèi)異癥患者,往往能獲得良好的療效[5-7]。本研究進(jìn)一步收集2015 年6 月至2017 年3 月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦兒中心住院且行相關(guān)手術(shù)治療,術(shù)中美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(American Society for Reproductive Medicine,ASRM)分期為Ⅲ、Ⅳ期,術(shù)后病理確定為內(nèi)異癥的患者,通過回顧性分析并電話隨訪,從術(shù)后臨床癥狀積分改變及妊娠情況,評價藥物對患者術(shù)后復(fù)發(fā)和妊娠情況的影響,從而更好地指導(dǎo)臨床用藥?,F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。
1.1 研究對象及分組收集2015年6月至2017年3 月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦兒中心住院,且根據(jù)具體病情行相關(guān)手術(shù)治療,術(shù)中ASRM分期為Ⅲ、Ⅳ期,術(shù)后經(jīng)病理檢查確診為內(nèi)異癥患者,共144 例。電話隨訪患者術(shù)后的治療情況,根據(jù)其術(shù)后用藥情況分為4 組,分別為中藥組33例、西藥組29 例、中西藥組43 例和對照組39 例,其中有生育要求的不孕患者分別有31 例、26 例、40例和30例。
1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 診斷及分期標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[1]中有關(guān)內(nèi)異癥和不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。分期標(biāo)準(zhǔn):參照ASRM 分期,其中Ⅰ期為1~5 分,Ⅱ期為6~15分,Ⅲ期為16~40分,Ⅳ期為>40分。
1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①22歲≤年齡≤45歲,在腹腔鏡術(shù)后,患者經(jīng)術(shù)后病理檢查被確診為患有中重度內(nèi)異癥,伴或不伴有不孕病史。②有生育要求的患者術(shù)中行雙側(cè)輸卵管通液術(shù),顯示雙側(cè)輸卵管通暢,或存在輸卵管不通,術(shù)中已行輸卵管通液術(shù),術(shù)后雙側(cè)輸卵管通暢;無生育要求的患者對此項(xiàng)不做要求。③術(shù)后積極試孕,期待自然妊娠。
1. 2. 3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡在22 歲以下或45 歲以上的患者;②男方精液異常的患者;③子宮異常,包括子宮腺肌病、直徑>4 cm 的子宮肌瘤、子宮畸形等患者;④術(shù)后6個月內(nèi)接受過輔助生育技術(shù)治療的患者;⑤過敏體質(zhì)或?qū)Ρ倦S訪期間所用藥物過敏的患者;⑥患有嚴(yán)重原發(fā)性疾病及全身性疾病的患者;⑦患有其他高糖類抗原125(CA125)值疾病的患者。
1.3 干預(yù)措施所有患者均給予術(shù)后常規(guī)處理,在此基礎(chǔ)上,中藥組給予羅氏內(nèi)異方治療。用法:羅氏內(nèi)異方(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑,由益母草、牡蠣、土鱉蟲、桃仁、延胡索、烏藥、川芎、山楂、丹參、蒲黃、五靈脂等14 味中藥組成),每次30 mL,每天3 次,療程為3 個月。西藥組給予促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)治療。用法:在術(shù)后恢復(fù)月經(jīng)的第1 ~3 天,給予GnRH-a(注射用醋酸亮丙瑞林微球,上海麗珠制藥有限公司提供,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20093852;規(guī)格:3.75 mg×100支)皮下注射,每次3.75 mg,每月1次,療程為3個月。中西藥組給予羅氏內(nèi)異方聯(lián)合GnRH-a治療,羅氏內(nèi)異方用法同中藥組,GnRH-a 用法同西藥組,療程為3個月。對照組僅給予術(shù)后常規(guī)處理,未使用羅氏內(nèi)異方和GnRH-a治療,療程為3個月。
1.4 觀察指標(biāo)
1.4.1 臨床癥狀積分及療效評價 參照2002版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定臨床觀察量表,觀察各組患者術(shù)前和術(shù)后3 個月(通過電話隨訪方式)的月經(jīng)情況,記錄每個月的臨床癥狀積分,取其平均值記為術(shù)后臨床癥狀積分(若患者術(shù)后3 個月內(nèi)妊娠,則記錄其最近1 次月經(jīng)情況)。根據(jù)術(shù)前和術(shù)后3個月臨床癥狀積分的變化情況計(jì)算療效指數(shù),評價各組患者的臨床療效。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。痊愈:治療后,各臨床癥狀消失,療效指數(shù)≥95%;顯效:治療后,臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),70%≤療效指數(shù)<95%;有效:治療后,臨床癥狀減輕,30%≤療效指數(shù)<70%;無效:治療后,臨床癥狀未見改善甚至加重,療效指數(shù)<30%??傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。
1.4.2 術(shù)后內(nèi)異癥復(fù)發(fā)情況 觀察各組患者術(shù)后6個月的內(nèi)異癥復(fù)發(fā)情況。內(nèi)異癥復(fù)發(fā)的判斷標(biāo)準(zhǔn)參考《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南(2015年版)》[9]。①術(shù)后癥狀緩解3個月后病變復(fù)發(fā)并加重;②術(shù)后盆腔陽性體征消失后,再次出現(xiàn)或加重至術(shù)前水平;③術(shù)后超聲檢查發(fā)現(xiàn)新的卵巢異位囊腫;④血清CA-125 下降后又復(fù)升高,且除外其他疾病。符合上述①、③、④項(xiàng)的標(biāo)準(zhǔn)之一且伴或不伴有②項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)者即可診斷為復(fù)發(fā)。
1.4.3 有生育要求的不孕患者術(shù)后妊娠情況 觀察各組有生育要求不孕患者術(shù)后2年內(nèi)的妊娠情況。
1.4.4 安全性評價 觀察各組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。
1. 5 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(QL,Qu)]表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 各組患者的基線資料比較
2.1.1 各組患者的年齡、卵巢型內(nèi)異癥比例和術(shù)前臨床癥狀積分比較 表1~3 結(jié)果顯示:各組患者的年齡、卵巢型內(nèi)異癥比例和術(shù)前臨床癥狀積分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。
2.1.2 各組有生育要求患者不孕情況和不孕年限比較 表4結(jié)果顯示:各組有生育要求患者的不孕情況和不孕年限比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2. 2 各組患者的臨床療效比較表5 結(jié)果顯示:治療3個月后,中藥組、西藥組、中西藥組和對照組的總有效率分別為60.61%、55.17%、53.49%和48.72%,組間比較(卡方檢驗(yàn)),差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.037,P>0.05)。
2.3 各組患者術(shù)后6 個月的復(fù)發(fā)率比較表6 結(jié)果顯示:各組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較(卡方檢驗(yàn)),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.284,P<0.05)。組間兩兩比較(采用Bonferroni方法調(diào)整α水平,α’=0.003 8),中西藥組的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 19.892,P<0.003 8);而中藥組和西藥組的復(fù)發(fā)率均有低于對照組趨勢,但組間兩兩比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.003 8)。
表1 各組患者的年齡比較Table 1 Comparison of age in the 4 groups (±s)
表1 各組患者的年齡比較Table 1 Comparison of age in the 4 groups (±s)
組別中藥組西藥組中西藥組對照組N/例33 29 43 39年齡(n/歲)28.9±4.25 30.9±4.51 30.2±5.45 30.9±6.20
表2 各組患者的卵巢型內(nèi)異癥比例比較Table 2 Comparison of the percentage of ovarian endometriosis in the 4 groups [n/例(p/%)]
表3 各組患者的術(shù)前臨床癥狀積分比較Table 3 Comparison of the scores of preoperative symptoms in the 4 groups [M(QL,Qu)]
表4 各組有生育要求患者的不孕情況和不孕年限比較Table 4 Comparison of the case amount of inferlity patients with ferlity requirement and their inferlity years in the 4 groups (±s)
表4 各組有生育要求患者的不孕情況和不孕年限比較Table 4 Comparison of the case amount of inferlity patients with ferlity requirement and their inferlity years in the 4 groups (±s)
組別中藥組西藥組中西藥組對照組N/例31 26 40 30原發(fā)性/繼發(fā)性不孕(n/例)21/10 11/15 19/21 17/13不孕年限(n/年)3.03±1.54 2.88±1.03 3.00±1.50 2.90±1.45
表5 各組患者的臨床療效比較Table 5 Comparison of the clinical efficacy in the 4 groups [n/例(p/%)]
表6 各組患者術(shù)后6個月的復(fù)發(fā)率比較Table 6 Comparison of the postoperative recurrence rate of endometriosis within 6 postoperative months in the 4 groups
2.4 各組有生育要求的不孕患者術(shù)后2 年內(nèi)妊娠率比較表7結(jié)果顯示:各組患者術(shù)后第1年妊娠率和術(shù)后第2年妊娠率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為χ2= 20.00,P>0.05;χ2= 15.68,P>0.05);各組2 年內(nèi)總?cè)焉锫时容^,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 5.135,P<0.05)。組間兩兩比較(采用Bonferroni 方法調(diào)整α水平,α’=0.003 8),中西藥組的總?cè)焉锫拭黠@高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義χ2=4.755,P<0.003 8);而中藥組和西藥組的總?cè)焉锫视懈哂趯φ战M的趨勢,但組間兩兩比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.003 8)。
表7 各組有生育要求的不孕患者術(shù)后2年內(nèi)妊娠率比較Table 7 Comparison of the pregnancy rate of patients with fertility requirement within 2 postoperative years in the 4 groups [n/例(p/%)]
2.5 各組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較在術(shù)后的治療過程中,中藥組出現(xiàn)惡心嘔吐1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為3.03%;西藥組出現(xiàn)潮熱、盜汗2 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為6.90%;中西藥組出現(xiàn)潮熱、陰道流血2 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為4.65%;對照組出現(xiàn)胃脘不適1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為2.56%;經(jīng)卡方檢驗(yàn),各組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.924,P>0.05)。見表8。
表8 各組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 8 Comparison of adverse reaction incidence in the 4 groups
3.1 羅氏內(nèi)異方的組方機(jī)理目前,中醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的內(nèi)異癥的主要病機(jī)是血瘀阻滯沖任、胞宮。沖任失調(diào)及胞宮的藏瀉功能失常,血液運(yùn)行不暢,甚則停滯不行,壅阻于沖任,或經(jīng)血外溢,離經(jīng)之血壅阻胞脈,瘀積于沖任而致病,形成血瘀的病理狀態(tài),從而引起一系列病變?!毒霸廊珪D人規(guī)》云:“瘀血留滯作,惟婦人有之?!傆裳獎又畷r,余血未盡,而一有所逆,則留滯日積而以成矣”。根據(jù)內(nèi)異癥患者的臨床癥狀及發(fā)病過程,其核心病機(jī)屬血瘀證。瘀血久積不散,長期留滯就會形成癥瘕包塊,因此,以活血化瘀為主,同時佐以行氣軟堅(jiān)散結(jié),是本病治療應(yīng)共同遵循的原則。
羅氏內(nèi)異方中以益母草、桃仁、川芎、山楂、丹參、土鱉蟲活血化瘀為君藥。益母草活血化瘀以通經(jīng),《本草匯言》云其“行血養(yǎng)血,行血而不傷新血,養(yǎng)血而不滯瘀血,實(shí)為血家之圣藥也”。土鱉蟲等蟲類藥能搜剔血脈,同時土鱉蟲味咸,咸能軟堅(jiān),歸肝經(jīng),入血分。蒲黃、五靈脂、延胡索、烏藥行氣活血為臣藥。唐容川在《血證論》中云:“血之與氣,相輔而相行,血壅滯而成瘀,則氣亦必運(yùn)行不暢,氣滯血瘀,往往相互搏結(jié),故化瘀方中,多須行氣,……瘀既屬有形之邪,容易結(jié)成腫塊癥瘕,故化瘀方中,常須兼用軟堅(jiān)散結(jié)之品”,故佐以浙貝母、海藻、牡蠣等取其消癥之功。方中烏梅為使藥,酸澀收斂,以防諸藥過于走散而傷正,且有止血之效。全方選藥精當(dāng),配伍嚴(yán)謹(jǐn),與病機(jī)絲絲相扣,標(biāo)本兼治,因此,羅氏內(nèi)異方在臨床上用于治療內(nèi)異癥可獲得良好的療效。
3. 2 羅氏內(nèi)異方聯(lián)合GnRH-a 治療內(nèi)異癥的優(yōu)勢目前,內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制尚未明確,治療上以腹腔鏡手術(shù)為首選,以明確診斷、緩解痛經(jīng)及改善生育,但術(shù)后復(fù)發(fā)率偏高及如何提高患者術(shù)后生育力依然是目前醫(yī)學(xué)界上的一個難點(diǎn)。臨床上,GnRH-a是內(nèi)異癥患者術(shù)后較常用的藥物,可有效地降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,但其價格較高,且會誘發(fā)部分圍絕經(jīng)期癥狀,長期服用會令患者骨質(zhì)丟失。羅氏內(nèi)異方可有效防止內(nèi)異癥的復(fù)發(fā),有利于改善患者的臨床癥狀,提高患者的妊娠率,并能有效減輕GnRH-a 的副作用[10]。本研究結(jié)果提示,羅氏內(nèi)異方聯(lián)合GnRH-a在降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率和提高患者術(shù)后妊娠率上可能比單獨(dú)使用羅氏內(nèi)異方或GnRH-a更有效。
3.3 結(jié)論內(nèi)異癥患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高,且可能導(dǎo)致不孕而給育齡期女性帶來諸多困擾[11]。通過本研究可進(jìn)一步探討對減少內(nèi)異癥患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及改善患者生育能力的有效治療方案。實(shí)踐表明[12],羅氏內(nèi)異方治療內(nèi)異癥可取得較好的治療效果,且長期服用所產(chǎn)生的毒副作用不明顯。未來基于更深、更廣的醫(yī)學(xué)研究,該方法將會得到更豐富的循證醫(yī)學(xué)支持,羅氏內(nèi)異方聯(lián)合GnRH-a可能成為降低內(nèi)異癥患者術(shù)后復(fù)發(fā)率和改善妊娠率的主導(dǎo)治療方法。