利拉魯肽聯(lián)合重組甘精胰島素治療2型糖尿病對患者腎功能及血清指標的影響

劉青員 朱靜和

（江蘇省濱?？h人民醫(yī)院，江蘇鹽城 224500）

由于飲食結(jié)構(gòu)不合理與人們生活方式改變而導致的糖尿病發(fā)病率不斷上升，糖尿病易并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷、糖尿病足截肢、糖尿病視網(wǎng)膜病變失明與腎臟損害等嚴重并發(fā)癥，同時將加重患者經(jīng)濟負擔[1]。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病發(fā)病人數(shù)的90%以上，隨著T2DM病情進展而在高血糖毒性長期作用下，將導致胰島β細胞出現(xiàn)不可逆損傷，同時胰島素抵抗加重會使胰島素對高血糖敏感度降低，故需盡早治療[2]。臨床T2DM常使用胰島素治療，可控制血糖與調(diào)節(jié)糖代謝，但長期使用胰島素易出現(xiàn)胰島素抵抗，體質(zhì)量增加等并發(fā)癥而影響療效[3]。利拉魯肽在保護胰島β細胞與血糖控制等方面具有優(yōu)異性，其作為新型降糖藥物可為T2DM治療提供新選擇。本研究探討T2DM患者應用利拉魯肽聯(lián)合重組甘精胰島素治療對其腎功能及血清指標的影響，以期為臨床提供依據(jù)，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年8月至2020年7月江蘇省濱?？h人民醫(yī)院收治的46例T2DM患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組與對照組，各23例。聯(lián)合組男性15例，女性8例；年齡23～73歲，平均年齡（52.82±7.26）歲；身體質(zhì)量指數(shù)22.4～32.1 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（27.74±3.61）kg/m2；病程2～12年，平均病程（7.83±2.14）年。對照組男性13例，女性10例；年齡22～75歲，平均年齡（53.41±7.72）歲；身體質(zhì)量指數(shù) 21.9～32.3 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（27.38±3.37）kg/m2；病程2～11年，平均病程（7.43±2.35）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)江蘇省濱?？h人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

納入標準：①符合T2DM的診斷標準[4]；②年齡≥18歲，病程≥3個月且生命體征穩(wěn)定者；③同意參加本研究且簽署知情同意書。

排除標準：①對本研究藥物不耐受者；②合并感染性疾病、甲狀腺疾病與心肝腎等器質(zhì)性疾病者；③妊娠期或哺乳期患者；④合并糖尿病急性并發(fā)癥者；⑤依從性差或精神、意識障礙者。

1.2 方法

兩組患者均應用重組甘精胰島素（甘李藥業(yè)股份有限公司，國藥準字S20050051，規(guī)格：3 mL∶300 U）治療，以0.2 U/kg為初始劑量每晚一次進行皮下注射，并根據(jù)246法則進行劑量調(diào)整。聯(lián)合組加用利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20160037，規(guī)格：18 mg）聯(lián)合治療，以0.6 mg/d為初始劑量每晚一次進行皮下注射，依據(jù)患者需求與降糖效果將劑量調(diào)節(jié)至1.2 mg/d用量并控制于1.8 mg/d最大劑量以下。

兩組患者均進行12周的連續(xù)治療。

1.3 觀察指標

于治療前后清晨取空腹外周靜脈血5 mL并離心分離取得血清。使用ELISA法進行測定血尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）、血肌酐（Serum creatinine，Scr）與血清胱抑素C（Cystatin C，CysC）水平；應用美國Beckman公司AU5800生化分析儀進行檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后 2 h血糖（2 hourplasma glucose，2 hPG）、甘油三酯（Triglyceride，TG）與總膽固醇（Total Cholesterol，TC）；應用美國伯樂公司 VARIANT II 糖化血紅蛋白儀并利用高效液相層析法測定糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）水平；使用HOMA模型進行評估β細胞功能指數(shù)（Homa Beta cell fixation index，HOMA-β）與胰島素抵抗指數(shù)（Homeostasis model of assessment for insulin resistence index，HOMA-IR）。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 腎功能比較

治療后兩組BUN、Scr與CysC均低于治療前，且聯(lián)合組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者腎功能比較（±s）

表1 兩組患者腎功能比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 BUN（mmol/L） Scr（μmol/L） CysC（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組（n=23） 8.47±1.25 4.17±0.51a 135.43±14.36 78.19±8.03a 5.87±0.89 3.16±0.52a對照組（n=23） 8.34±1.18 6.32±0.63a 133.52±13.73 94.51±9.24a 5.72±0.86 4.37±0.64a t 0.363 12.721 0.461 6.394 0.581 7.037 P 0.719 ＜0.001 0.647 ＜0.001 0.564 ＜0.001

2.2 血糖水平比較

治療后兩組FPG、2 hPG與HbA1c均低于治療前，且聯(lián)合組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者血糖水平比較（±s）

表2 兩組患者血糖水平比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） HbA1c（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組（n=23） 9.33±1.43 6.14±1.01a 16.84±4.13 11.28±1.85a 9.25±1.09 6.48±0.83a對照組（n=23） 9.17±1.38 7.21±0.95a 16.32±4.28 13.34±2.62a 9.02±1.13 7.63±0.97a t 0.386 3.701 0.419 3.080 0.703 4.320 P 0.701 0.001 0.677 0.004 0.486 0.001

2.3 血脂水平比較

治療后兩組TG、TC均低于治療前，且聯(lián)合組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L）

表3 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 TG TC治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組（n=23） 3.26±0.68 1.75±0.43a 5.26±1.49 3.28±0.72a對照組（n=23） 3.21±0.61 2.33±0.54a 5.52±1.35 4.34±0.81a t 0.262 4.030 0.620 4.691 P 0.794 ＜0.001 0.538 ＜0.001

2.4 胰島功能比較

治療后兩組HOMA-β高于治療前且聯(lián)合組高于對照組，治療后兩組HOMA-IR低于治療前且聯(lián)合組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

3 討論

迄今為止治療糖尿病最有效的藥物為胰島素及其類似物，適用范圍廣泛。近年來對于新確診為T2DM患者提倡早期直接供給與補充胰島素進行降糖治療，具有控制血糖、促進胰島細胞功能恢復及去除高糖毒性等優(yōu)勢，同時亦可提高患者生活質(zhì)量，降低其并發(fā)癥發(fā)生率[5]。但大多T2DM患者應用胰島素治療后可能導致體質(zhì)量增加、低血糖與胰島素抵抗等而影響后期治療，故T2DM防治需兼顧降低血糖與保護胰島功能，避免胰島細胞凋亡[6-7]。

表4 兩組患者胰島功能比較（±s）

表4 兩組患者胰島功能比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 n HOMA-β（%） HOMA-IR治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 23 55.36±7.18 84.72±6.53a 2.35±0.53 1.54±0.36a對照組 23 56.25±7.43 72.38±6.24a 2.26±0.57 1.92±0.49a t 0.413 6.552 0.555 2.997 P 0.682 ＜0.001 0.582 0.005

本研究中，治療后聯(lián)合組BUN、Scr與CysC均低于治療前且低于對照組，說明利拉魯肽聯(lián)合重組甘精胰島素可控制血糖并維持血糖穩(wěn)定，避免高血糖導致血流動力學改變與代謝失常而損傷腎功能。在施劭鋒[8]的研究中，顯示利拉魯肽不僅可維持血糖穩(wěn)定，亦可使腎臟氧化酶活性受到抑制進而減少腎臟應激損傷，從多方面發(fā)揮腎功能保護作用。

本研究中，治療后聯(lián)合組FPG、2 hPG、HbA1c、TG與TC均低于治療前且低于對照組，表明重組甘精胰島素聯(lián)合利拉魯肽具有良好的降血糖、血脂作用。重組甘精胰島素在人體中血藥濃度平穩(wěn)且可維持24 h作用，其可促進機體脂肪與骨骼肌末梢組織進行葡萄糖吸收進而使肝葡萄糖的產(chǎn)生得以抑制，具有良好的控制血糖作用。另外，胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）作為腸促胰島素分泌激素可抑制胰高血糖素分泌與促進胰島素分泌，具有降血糖與保護胰島β細胞的作用。而利拉魯肽一方面作為GLP-1類似物而高度保留GLP-1的降血糖、改善胰島β細胞功能與減輕體質(zhì)量等生物作用，可有效滿足機體對胰島素的需求，降低患者HbA1c、血脂等水平和體質(zhì)量有效降低；另一方面其可使胰島β細胞的葡萄糖敏感性增加而降低負荷，進而減少血糖、血脂的代謝紊亂以及降低胰島素抵抗，促進內(nèi)分泌穩(wěn)定恢復。重組甘精胰島素與利拉魯肽聯(lián)合使用可協(xié)同發(fā)揮降血糖作用，同時亦可使胰島素治療時間延長并保持血藥濃度穩(wěn)定，具有良好降血糖血脂與保護胰島β細胞的作用。

本研究治療后聯(lián)合組HOMA-β高于對照組，而HOMA-IR低于對照組，說明相較于GLP-1，利拉魯肽具有更為高效的葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用，可抑制胰高血糖素分泌與促進胰島細胞功能修復，降低患者胰島素抵抗。

綜上，在T2DM治療中利拉魯肽與重組甘精胰島素聯(lián)用可發(fā)揮良好降血糖、血脂效果，可促進腎功能恢復且有利于胰島細胞功能恢復。