貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR外顯子19或21突變晚期非小細(xì)胞肺癌的療效差異

林順歡　江冠銘　劉淳　鄭銳年　林欽雄　譚欽全　劉克軍　盧志斌　賈筠

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貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR外顯子19或21突變晚期非小細(xì)胞肺癌的療效差異

林順歡江冠銘劉淳鄭銳年林欽雄譚欽全劉克軍盧志斌賈筠

523059 東莞，東莞市人民醫(yī)院腫瘤中心內(nèi)科

【摘要】目的觀察貝伐珠單抗聯(lián)合表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療EGFR外顯子19或21突變晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的療效差異。方法選擇100例EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，其中EGFR外顯子19突變50例，外顯子21突變50例，將患者隨機(jī)分為2組，分別使用方案A或B，方案A為貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼至進(jìn)展，方案B為使用吉非替尼至進(jìn)展。比較2組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率和客觀緩解率(ORR)、腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總體生存期(OS)。結(jié)果外顯子19突變患者使用方案A者的ORR為92%，高于方案B者的68%(P<0.05)；外顯子21突變患者使用方案A者的ORR為88%，亦高于方案B者的60%(P<0.05)。外顯子19突變患者使用方案A者的中位PFS為12.5個(gè)月，高于使用方案B者的9.0個(gè)月(P<0.05)；外顯子21突變患者使用方案A者的中位PFS為8.9個(gè)月，亦高于使用方案B者的7.0個(gè)月(P<0.01)。外顯子19突變患者使用方案A者和B者的中位OS間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；外顯子21突變患者使用方案A者的中位OS(26.7個(gè)月)長(zhǎng)于方案B者的 23.8個(gè)月(P<0.01)。外顯子19和外顯子21突變患者使用方案A者的高血壓和蛋白尿發(fā)生率高于方案B者(P均<0.05)，但患者均可耐受。討論貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI在EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC一線(xiàn)治療中可以作為新的選擇方案，尤其應(yīng)用于外顯子21突變患者中可比單純EGFR-TKI延長(zhǎng)PFS和OS。

【關(guān)鍵詞】貝伐珠單抗；表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑；非小細(xì)胞肺癌；吉非替尼；無(wú)進(jìn)展生存期；總體生存期

目前在我國(guó)肺癌是發(fā)病率最高的腫瘤，也是惡性腫瘤死因之首，其中約70%的患者確診時(shí)已經(jīng)是晚期[1]。表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)面世后明顯延長(zhǎng)了EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的生存時(shí)間，中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范及NCCN肺癌指南推薦一線(xiàn)使用EGFR-TKI治療EGFR突變的晚期NSCLC[2-3]。盡管EGFR-TKI治療晚期NSCLC療效明顯[4]。但目前該類(lèi)治療已經(jīng)進(jìn)入平臺(tái)期，尤其是耐藥性產(chǎn)生后的處理是目前腫瘤界研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。學(xué)者們探索新的治療模式逆轉(zhuǎn)耐藥，包括拮抗新的突變、尋找新的靶點(diǎn)、以EGFR-TKI聯(lián)合其他治療手段，期望進(jìn)一步改善EGFR突變晚期NSCLC的療效[5-7]。貝伐珠單抗對(duì)晚期NSCLC有一定療效[3]。本研究探討貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR外顯子19或21突變晚期NSCLC的療效與安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2012年1月至2015年1月我院收治的100例EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，其中EGFR外顯子19突變50例，外顯子21突變50例。入選的患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①均存在可測(cè)量的病灶，經(jīng)病理確診晚期NSCLC，直接測(cè)序或ARMS法檢測(cè)結(jié)果示EGFR突變陽(yáng)性；②預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月；③均簽署知情同意書(shū)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；④既往未接受化學(xué)治療或者其他系統(tǒng)性抗腫瘤治療，且血常規(guī)、肝腎功能各臨床參數(shù)及心電圖檢查基本正常；⑤排除肺鱗癌，孕婦及哺乳期患者，有化學(xué)治療禁忌證者，有骨髓功能障礙者。入組的患者按隨機(jī)數(shù)字表法分配至方案A組或方案B組。各組患者的性別、年齡和臨床病理分期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

二、治療方案

方案A：第1日貝伐珠單抗 7.5 mg/kg靜脈滴注，每21 d重復(fù)1次，每日口服吉非替尼250 mg，至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)難以耐受的毒性反應(yīng)。方案B：每日口服吉非替尼250 mg，至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)難以耐受的毒性反應(yīng)。

三、隨訪(fǎng)

治療結(jié)束后每3個(gè)月隨訪(fǎng)血常規(guī)、生化、癌胚抗原、胸部增強(qiáng)CT和包括腎上腺的腹部B超或腹部CT，每12個(gè)月復(fù)查腦MRI、骨掃描，直至受試者死亡。隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2016年1月31日。

表1　入組晚期NSCLC患者臨床特征分析

四、評(píng)價(jià)指標(biāo)

包括：①客觀緩解率(ORR)，治療后6個(gè)月依照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，客觀緩解例數(shù)為完全緩解與部分緩解例數(shù)之和；②無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，定義為從隨機(jī)化到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或新轉(zhuǎn)移的首次記錄時(shí)間，以先發(fā)生為準(zhǔn)；③總體生存期(OS)定義為從隨機(jī)化當(dāng)日至任何原因的死亡之間的時(shí)間；④安全性和耐受性評(píng)估根據(jù)常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第4.0版(NCI-CTCAE 4.0)評(píng)估其嚴(yán)重程度。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，其中無(wú)序分類(lèi)資料組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以中位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，差異經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、外顯子19、21突變的晚期NSCLC患者采用2種化學(xué)治療方案的ORR比較

外顯子19突變患者使用方案A和B的ORR分別為92%、68%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；外顯子21突變患者使用方案A和B的ORR分別為88%、60%(15/25)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2　2組晚期NSCLC患者的療效評(píng)價(jià)分析　例(%)

二、外顯子19、21突變的晚期NSCLC患者采用2種化學(xué)治療方案的PFS和OS生存曲線(xiàn)分析

外顯子19突變患者使用方案A、B的中位PFS分別為12.5、9.0個(gè)月，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)；外顯子21突變患者使用方案A、B的中位PFS分別為8.9、7.0個(gè)月，兩者比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。外顯子19突變患者使用方案A、B的中位OS分別為29.7、 25.7個(gè)月，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.055)；外顯子21突變患者使用方案A、B的中位OS分別為26.7、 23.8個(gè)月，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)，見(jiàn)圖1。

圖1　外顯子19、21突變的晚期NSCLC患者方案A和方案B的PFS及OS生存曲線(xiàn)

A：外顯子19突變的晚期NSCLC患者PFS生存曲線(xiàn)；B：外顯子19突變的晚期NSCLC患者OS生存曲線(xiàn)；C：外顯子21突變的晚期NSCLC患者PFS生存曲線(xiàn)；D：外顯子21突變的晚期NSCLC患者OS生存曲線(xiàn)

三、外顯子19、21突變的晚期NSCLC患者采用2種化學(xué)治療方案不良反應(yīng)比較

對(duì)入組患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的皮疹、腹瀉、血液毒性、肝功能異常等不良反應(yīng)，根據(jù)NCI-CTCAE 4.0對(duì)方案A、B的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。外顯子19、21突變使用方案A者的高血壓和蛋白尿發(fā)生率高于方案B者(P均<0.05)，但患者均可耐受，無(wú)需停藥，見(jiàn)表3。

表3　外顯子19、21突變的晚期NSCLC患者采用2種化學(xué)治療方案不良反應(yīng)比較　例(%)

討論

無(wú)論在全球還是在我國(guó)，肺癌均是發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤，NSCLC在肺癌中約占80%，其中約70% 的NSCLC在確診時(shí)已是晚期[1,8]。亞洲人群中NSCLC約有30%～40%的患者存在EGFR基因突變，IPASS、NEJ002等研究證實(shí)EGFR突變患者一線(xiàn)使用EGFR-TKI療效更好，可明顯延長(zhǎng)了PFS，毒副作用更低，EGFR-TKI的出現(xiàn)徹底改善了晚期肺癌的療效[4]。盡管EGFR-TKI治療晚期NSCLC療效顯著，但使用EGFR-TKI后難免出現(xiàn)耐藥，耐藥后再治療相當(dāng)困難，如何進(jìn)一步提高EGFR-TKI治療肺癌的效果已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。EGFR-TKI治療后易發(fā)生獲得性耐藥，常見(jiàn)耐藥原因如EGFR外顯子20的T790M突變、MET基因擴(kuò)增、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)，HER-2過(guò)度表達(dá)，胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體過(guò)度表達(dá)以及組織學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌等[9]。學(xué)者們探索新的治療模式逆轉(zhuǎn)耐藥，包括拮抗引起耐藥的突變靶點(diǎn)、EGFR-TKI聯(lián)合化學(xué)治療或其他靶向藥物，期望進(jìn)一步改善EGFR突變晚期NSCLC的療效[9-12]。

貝伐珠單抗是人源化的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)單克隆抗體，可結(jié)合游離的VEGF，阻斷VEGF通路，抑制腫瘤新生血管形成，改變腫瘤微環(huán)境，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖與遷移。ECOG4599、Sail及BEYOND等多項(xiàng)研究證實(shí)，無(wú)論是高加索人群還是亞裔使用貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療晚期非鱗NSCLC較單純化學(xué)治療均可以改善ORR、延長(zhǎng)PFS和OS，其中BEYOND研究證實(shí)中國(guó)晚期非鱗NSCLC貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療的PFS和OS比單純化學(xué)治療明顯延長(zhǎng)[13]。JO25567研究使用貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI一線(xiàn)治療晚期非鱗NSCLC的PFS達(dá)16.0個(gè)月，較單純使用EGFR-TKI延長(zhǎng)6.3個(gè)月，其潛在的機(jī)制可能是共同抑制EGFR和VEGF信號(hào)通路，協(xié)同抗腫瘤甚至有相加作用[14]。

Zhang等[15]對(duì)13項(xiàng)EGFR-TKI療效試驗(yàn)進(jìn)行匯總的結(jié)果顯示，外顯子19缺失的患者一線(xiàn)使用EGFR-TKI的PFS比L858R突變患者更長(zhǎng)(HR=0.75，P<0.001)。Yang等[16]通過(guò)對(duì)2項(xiàng)開(kāi)放的3期隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，證實(shí)EGFR 外顯子19缺失患者一線(xiàn)接受阿法替尼治療較化學(xué)治療可明顯提高OS，而EGFR外顯子21突變患者的OS未能延長(zhǎng)?？梢?jiàn)EGFR外顯子19和外顯子21突變生物學(xué)行為和預(yù)后均存在差異，這與腫瘤異質(zhì)性相關(guān)，可能外顯子21突變更易出現(xiàn)獲得性耐藥，從而影響療效[15]?；贓GFR外顯子21突變患者預(yù)后較差，探索新的EGFR-TKI治療模式用于外顯子21突變患者更值得期待。本研究中，外顯子19、21突變患者使用方案A的ORR、PFS均比方案B明顯增加，外顯子21突變患者使用方案A的OS比方案B明顯延長(zhǎng)，提示采用貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI的治療模式較單純EGFR-TKI明顯提高EGFR 外顯子19、21突變晚期NSCLC的療效。該治療模式確切的機(jī)制目前尚不清楚，可能同時(shí)抑制EGFR-TKI敏感和耐藥的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，一定程度上延緩了腫瘤出現(xiàn)耐藥性[14]。本研究亦顯示，外顯子19、21突變患者使用方案A者的高血壓和蛋白尿發(fā)生率較方案B者高，但患者均可耐受，顯示該方案安全性高。

總之，貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC，尤其是外顯子21突變，具有療效良好、安全性高的特點(diǎn)，值得進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

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(本文編輯：林燕薇)

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.07.011

通訊作者，賈筠，E-mail: dgryjy@sina.com

(收稿日期：2016-03-14)

Clinical efficacy of bevacizumab combined with EGFR-TKI in treatment of advanced non-small cell lung cancer with EGFR exon 19 or 21 mutation

LinShunhuan,JiangGuanming，LiuChun，ZhenRuinian,LinQinxiong，TanQinquan，LiuKejun,LuZhibin,JiaYun.

DepartmentofMedicalOncology，DongguanPeople’sHospital，Dongguan523059,ChinaCorrespondingauthor，JiaYun，E-mail:dgryjy@sina.com

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical efficacy of epidermal growth factor receptor-tyrosine kinases inhibitor (EGFR-TKI) alone and bevacizumab in combination with EGFR-TKI in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 19 or 21 mutation. MethodsIn total, 100 advanced NSCLC patients with EGFR mutation, 50 with EGFR exon 19 mutation and 50 with EGFR exon 21 mutation, were randomly divided into two groups. In group A, patients were treated with bevacizumab in combination with gefitinib until disease progression and those in group B were given with gefitinib alone until disease progression. The incidence of adverse responses, objective remission rate (ORR), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were statistically compared between two groups. ResultsFor NSCLC patients with exon 19 mutation, the ORR in group A was 92%, significantly higher compared with 68% in group B (P<0.05). For their counterparts with exon 21 mutation, the ORR in group A was 88%, considerably higher than 60% in group B (P<0.05). For patients with exon 19 mutation, the median PFS in group A was 12.5 months, significantly longer compared with 9.0 months in group B (P<0.05). The median PFS of patients with exon 21 mutation in group A was 8.9 months, remarkably higher than 7.0 months in group B (P<0.01). For patients with exon 19 mutation, the median OS did not significantly differ between groups A and B (P>0.05). The median PFS of patients with exon 21 mutation in group A was 8.9 months, remarkably higher than 7.0 months in group B (P<0.01). For patients with exon 21 mutation, the median OS in group A was 26.7 months, significantly longer compared with 23.8 months in group B (P<0.01). For NSCLC patients with exon 19 and 21 mutation, the incidence of tolerable hypertension and albuminuria in group A was significantly higher than that in group B (both P<0.05). ConclusionsBevacizumab in combination with EGFR-TKI serves as a novel option in the management of advanced NSCLC with EGFR mutation, especially those with exon 21 mutation. The PFS and OS of patients receiving bevacizumab combined with EGFR-TKI are prolonged compared with those treated with EGFR-TKI alone.

【Key words】Bevacizumab monoclonal antibody; Eidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor; Non-small cell lung cancer; Gefitinib; Progression-free survival; Overall survival