腎功能不全對高齡冠心病患者急性下呼吸道感染后不良預(yù)后的影響

趙曉茜，陶 莉，宋成運(yùn)，駱雷鳴解放軍第305醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 0007；解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心 老年心血管科，北京 00853

研究發(fā)現(xiàn)在健康人群中腎功能不全的發(fā)生率達(dá)20% ～ 60%，且腎功能的惡化與死亡率增加明顯相關(guān)，其常與心血管疾病并存，兩者相互影響[1-3]。而合并這些疾病的老年人是呼吸系統(tǒng)感染的高危人群，在發(fā)生急性下呼吸道感染時，相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險也隨之升高[4]。既往研究主要針對進(jìn)行腎替代治療的患者[5-6]，本研究以未接受透析及腎替代治療的老年冠心病患者為研究對象描述腎功能不全(不包括腎替代治療史的患者)與急性下呼吸道感染之間的關(guān)系，以及感染后不良預(yù)后的發(fā)生情況。

對象與方法

1 研究對象 資料概況：連續(xù)入選2011年1月-2013年12月解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心以急性下呼吸道感染(acute lower respiratory tract infection，ALRTI)收住的老年穩(wěn)定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)患者，即SCAD合并ALRTI患者，共672例。根據(jù)后述入選、排除標(biāo)準(zhǔn)及隨訪缺失情況，最終納入514例，其中男性498例；腎功能不全組195例，平均年齡(89±5)歲，男性占96.9%；腎功能正常組319例，平均年齡(87±5)歲，男性占96.5%。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡≥65歲；2)有穩(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗死病史，或冠脈造影診斷冠心病，或接受過冠狀動脈血管重建術(shù)治療，近3個月內(nèi)未發(fā)作心絞痛或心絞痛部位、性質(zhì)、誘發(fā)方式、緩解時間等相對恒定，未經(jīng)歷心肺復(fù)蘇、冠脈造影、溶栓治療、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療及其他手術(shù)等特殊診療過程，全部接受標(biāo)準(zhǔn)的SCAD綜合治療；3)符合成人下呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)新發(fā)、進(jìn)展期惡性腫瘤或正在接受放化療；2)近期有血栓栓塞病史或彌散性血管內(nèi)凝血病史；3)嚴(yán)重肝功能損害；4)接受連續(xù)性腎替代治療；5)晚期心衰；6)免疫系統(tǒng)疾?。?)近3個月接受包括經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路移植術(shù)及其他手術(shù)。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較Tab. 1 Comparison of clinical data between the two groups

2 研究方法 治療和采集指標(biāo)：記錄受試者一般情況，既往病史、入院后首次血液學(xué)、生化學(xué)、免疫學(xué)指標(biāo)，并完成心電圖、心臟彩超、胸部X線等檢查?；颊呓邮軜?biāo)準(zhǔn)的SCAD和ALRTI治療。隨訪：對所有患者進(jìn)行為期90 ～ 100 d的隨訪，終點(diǎn)事件定義為患者隨訪期間發(fā)生的不良預(yù)后，包括主要終點(diǎn)事件如全因死亡，次要終點(diǎn)事件如急性ST段抬高心肌梗死，非ST段抬高型急性冠脈綜合征，急性缺血性腦血管事件(急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作)，新發(fā)房顫，急性心力衰竭(新發(fā)急性心衰和急性失代償心衰)。定期對所有研究對象進(jìn)行電話訪問，了解研究對象的各種心血管事件發(fā)病情況，記錄患者的癥狀、藥物治療情況及各種疾病的診斷、治療和轉(zhuǎn)歸過程，并通過解放軍總醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)加以驗(yàn)證和核實(shí)；研究對象全部為解放軍總醫(yī)院的定點(diǎn)醫(yī)療人群，其全部的醫(yī)療過程(急、慢性疾病的診斷、治療、轉(zhuǎn)歸、死亡過程)均能夠在解放軍總醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)查閱并證實(shí)。將患者拒絕、中途退出、死于其他與研究無關(guān)的事件定義為失訪。腎小球?yàn)V過 率 (estimated glomerular filtration rate，eGFR)計算：采用中國人校正簡化腎病膳食改良試驗(yàn)公式：eGFR=175×血肌酐(mg/dl)-1.234×年齡(歲)-0.179×(女性 ×0.79)[8]。

3 統(tǒng)計處理 統(tǒng)計分析由SPSS21.0軟件完成。計量資料均通過正態(tài)性檢驗(yàn)，以-x±s表示。組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計數(shù)資料用例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fish確切概率法檢驗(yàn)。通過Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析，計算不良預(yù)后并繪制生存曲線，兩組生存資料比較采用log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床指標(biāo)比較 與腎功能正常組患者相比，腎功能不全組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、N-端B型利鈉肽前體、高敏C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、血尿酸水平和左心室舒張期末室壁厚度均較腎功能正常組升高(P＜0.05)，合并糖代謝異常、脂代謝異常、貧血病史的患者較多(P＜0.05)。而低密度脂蛋白-膽固醇、高密度脂蛋白-膽固醇、左心室射血分?jǐn)?shù)則較腎功能正常組減低(P＜0.05)。見表1。

2 兩組心血管事件和全因死亡發(fā)生率比較 隨訪期間腎功能不全組累積心血管事件發(fā)生率高于腎功能正常組(43.1% vs 29.2%，P=0.001)，其中非ST段抬高型急性冠脈綜合征和急性心力衰竭的發(fā)生率均高于腎功能正常組。腎功能不全組全因死亡發(fā)生率也高于腎功能正常組(17.9% vs 10.3%，P=0.014)。其他指標(biāo)和數(shù)據(jù)詳見表2。

3 兩組生存時間比較 隨訪期間兩組患者共有68例死亡，占總研究人數(shù)(514例)的13.2%。其中，腎功能不全組(195例)死亡35例(17.9%)，腎功能正常組(319例)死亡33例(10.3%)。發(fā)生急性下呼吸道感染后，腎功能不全的高齡冠心病患者生存率明顯降低(log-rankχ2=4.968，P=0.026)。見圖1。

表2 兩組心血管事件和全因死亡的發(fā)生率比較Tab. 2 Comparison of cardiovascular events and all-cause mortality between the two groups (n, %)

圖 1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves for event-free survival

討 論

隨著年齡的增長，人體功能必將有一個老化的生物學(xué)過程，主要表現(xiàn)為機(jī)體器官的老化及系統(tǒng)功能減退，常出現(xiàn)多種疾病同時存在的情況。多種疾病共存人群在中國老年人口中的比例達(dá)到50%以上，特別是在超高齡(80歲以上)人群中[9]。而合并冠心病和腎功能不全的高齡老年患者，由于內(nèi)環(huán)境平衡能力減弱、適應(yīng)外部環(huán)境能力降低等因素，更易感染而患病，往往是肺部感染的高危人群。本研究顯示，在此類人群中發(fā)生急性下呼吸道感染后，心血管事件和全因死亡的發(fā)生率顯著升高(43.1%和17.9%)，與之前的研究相比發(fā)生率相對較高[10-12]，這可能是由于本研究入選人群年齡相對較大，心血管疾病危險因素相對較多。Su等[11]隨訪了71 931例慢性腎病患者，觀察其發(fā)生肺部感染后90 d心血管事件與全因死亡的發(fā)生情況，共有26 446例(36.8%)患者發(fā)生心血管事件，11 761例(16.4%)患者死亡，慢性腎病與肺部感染后心血管事件及死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)。本研究還顯示，心血管事件中非ST段抬高型急性冠脈綜合征和急性心力衰竭的發(fā)生率與既往研究比較相對較高[13-14]，可能與高齡老年患者冠狀動脈病變程度相對嚴(yán)重、多支病變、彌漫病變較多，心臟儲備功能低下、心肌收縮舒張功能減低，以及目前心肌壞死標(biāo)記物和心力衰竭監(jiān)測標(biāo)記物敏感度增加有關(guān)。而急性ST段抬高型心肌梗死、新發(fā)房顫及急性缺血性腦卒中發(fā)生率無明顯差異，考慮與入選患者定期隨訪、定期復(fù)查和規(guī)律服用冠心病二級預(yù)防用藥相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)合并腎功能不全的高齡冠心病患者在急性下呼吸道感染后，近期心血管事件和全因死亡的發(fā)生風(fēng)險顯著增加。腎功能不全、感染和心血管疾病之間存在著復(fù)雜的相互關(guān)系。感染可以通過病原微生物毒素、代謝產(chǎn)物、機(jī)體免疫系統(tǒng)活化及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)等可能機(jī)制損害血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)、功能，導(dǎo)致凝血/出血的平衡機(jī)制紊亂，為各種類型的血栓事件，包括冠脈事件、缺血性腦卒中、靜脈血栓及栓塞等心血管事件的發(fā)生創(chuàng)造了條件[13-15]。腎功能損害也可引起內(nèi)皮功能障礙，而這種內(nèi)皮損傷不僅可以用經(jīng)典的心血管危險因素來解釋，還可以用腎功能不全及冠心病患者微炎癥環(huán)境改變來解釋[16-17]。腎功能不全患者的鈣磷代謝發(fā)生改變，同樣支持腎病本身就是心血管的危險因素[18]。在發(fā)生急性呼吸道感染時，腎功能不全患者的炎癥狀態(tài)被進(jìn)一步激活，產(chǎn)生IL-6、腫瘤壞死因子-α、C-反應(yīng)蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子，促使炎癥細(xì)胞向血管內(nèi)皮聚集，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞與炎癥細(xì)胞的相互作用，引起血管內(nèi)皮功能障礙和損傷，降低動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，增加血管和心肌內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤，降低心肌細(xì)胞穩(wěn)定性，促進(jìn)血小板活化及增加凝血系統(tǒng)活性，從多種機(jī)制上協(xié)同增加心血管事件和全因死亡的風(fēng)險[19-21]。

由于本研究的對象為高齡患者，女性患者比例相對較少，且缺乏有效的蛋白尿和尿蛋白/肌酐比值，故對腎功能不全與心血管事件及全因死亡之間的關(guān)系未進(jìn)行更詳盡的分析。對于高危患者，應(yīng)認(rèn)識到積極的風(fēng)險因素控制與改變結(jié)局是密不可分的。在任何情況下，采用何種治療措施改善腎功能不全患者的預(yù)后，其重要性可能不如提高對其潛在危害的認(rèn)識來的重要。我們的研究有助于進(jìn)一步識別感染后不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險增加的患者，并為有關(guān)感染風(fēng)險與疫苗接種的討論提供信息。腎功能不全與感染后不良預(yù)后發(fā)生率增加之間的關(guān)系對臨床治療規(guī)劃非常重要，通過進(jìn)一步的研究可以開創(chuàng)出一條降低腎功能不全患者感染后心血管事件及死亡發(fā)生率的新途徑—抑制炎癥反應(yīng)。

綜上，心血管疾病與腎功能惡化密切相關(guān)，在發(fā)生急性下呼吸道感染后，可顯著增加心血管事件和全因死亡的發(fā)生風(fēng)險，這種風(fēng)險不僅存在于感染的初期，還可一直持續(xù)到感染后的90 d。更好地了解腎功能不全與感染之間的病理生理學(xué)聯(lián)系，采取心腎聯(lián)合保護(hù)及預(yù)防和控制感染的綜合治療，可進(jìn)一步降低心血管事件及全因死亡的發(fā)生率。