人手一支新冠疫苗，難在哪里？

榮智慧

要終結(jié)新冠病毒全球大流行之勢(shì)，長期看，得靠有效且大規(guī)模普及的疫苗。相關(guān)疫苗研發(fā)項(xiàng)目在全球已有上百個(gè)，并且在“與時(shí)間賽跑”；另一方面，研發(fā)成功后的大規(guī)模使用，還需要更長的時(shí)間。

流行病傳播之急，和疫苗普及之緩，總是形影相伴。疫苗開發(fā)的短期突破，往往由于人們的求索心理而廣為人知，但其難于大規(guī)模投入使用的原因，卻知者寥寥。

7種候選疫苗領(lǐng)跑

疫苗競賽，既是一場資金、實(shí)力與時(shí)間的競賽，也是一場關(guān)于運(yùn)氣的賭博。

未來一段時(shí)間，全球?qū)σ呙绲男枨髮⑹莻€(gè)天文數(shù)字；而疫苗從實(shí)驗(yàn)室里的科研產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為商品，勢(shì)必要遭遇嚴(yán)厲的監(jiān)管和制造技術(shù)的障礙。

從不同的技術(shù)路線來看，核酸疫苗和病毒載體疫苗先期研發(fā)，具有速度優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)先一個(gè)身位進(jìn)入賽道。而在研發(fā)速度相對(duì)慢的傳統(tǒng)技術(shù)路線上，滅活、減毒、重組蛋白疫苗也可以根據(jù)疫情發(fā)展，不斷調(diào)整研發(fā)路線。

根據(jù)世衛(wèi)組織公布的數(shù)據(jù)，目前有7種候選疫苗進(jìn)入臨床階段，其中既有核酸疫苗、病毒載體疫苗，也有傳統(tǒng)的滅活疫苗。

7種候選疫苗以國籍劃分，中國和美國（含德國）各占其三，英國占其一。

中國工程院院士陳薇團(tuán)隊(duì)的腺病毒載體疫苗，已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者的接種工作，并啟動(dòng)Ⅱ期臨床研究；中國生物武漢生物制品研究所和中國科學(xué)院武漢病毒研究所聯(lián)合申請(qǐng)的滅活疫苗，已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究；北京科興中維生物技術(shù)有限公司研制的滅活疫苗，已開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者的接種工作。

美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）和摩德納（Moderna）公司合作的mRNA 疫苗（mRNA-1273）已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)的第二針；美國伊諾維奧制藥公司研發(fā)的DNA疫苗（INO-4800）已獲批開展臨床試驗(yàn)；美國制藥巨頭輝瑞（Pfizer）和德國生物科技公司BioNTech合作研發(fā)的mRNA 疫苗（BNT162），已在德國獲批頭兩期臨床試驗(yàn)。

另外，英國牛津大學(xué)研發(fā)的腺病毒疫苗，已獲批開展臨床試驗(yàn)。

值得注意的是，疫苗開發(fā)失敗率非常高，失敗可能發(fā)生在開發(fā)疫苗的任何階段。因此，以上7位種子選手，未必可以笑到最后。世衛(wèi)組織和各國政府依然需要鼓勵(lì)盡可能多的方法，從而產(chǎn)生少量安全和有效的候選疫苗。

用疫苗遏制新冠病毒，需要同時(shí)實(shí)現(xiàn)速度、規(guī)模和可及性三個(gè)目標(biāo)，缺一不可?！八俣取币馕吨M快開發(fā)疫苗，這一點(diǎn)已經(jīng)被踴躍實(shí)踐?！翱杉靶浴敝覆环謬N族貧富貴賤，需要的人都可以打上一針。而“規(guī)模”指的是，一旦成功研發(fā)出疫苗，必須迅速擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，生產(chǎn)出數(shù)億乃至幾十億支疫苗來滿足需求。

因此，監(jiān)管政策和量產(chǎn)能力，才是決定疫苗能否被大規(guī)模投入使用的“命門”。

嚴(yán)格的監(jiān)管政策

決定疫苗生產(chǎn)成本的一個(gè)重要的影響因素，是國家監(jiān)管政策。中國的“分類監(jiān)管”，指的是將疫苗分為法律強(qiáng)制接種類和國民自愿自費(fèi)接種類，前者市場巨大，后者市場有限。

最典型的例子就是2009年北京科興甲型H1N1流感疫苗的遭遇。它是全球首支甲型H1N1人用疫苗，僅用一個(gè)季度，科興生物公司的收入便為2970萬美元（約合人民幣2.07億元）。然而2010年全年，科興生物的銷售額僅為720萬美元。原因是疫情退潮，中國政府不再緊急購買疫苗并免費(fèi)接種，而將其列為“第二類”，這直接削弱了民眾接種的意愿。

如果新冠病毒疫苗在中國被列為“第二類疫苗”，那么出于市場前景的考量，也很難有大規(guī)模的制造，也就更難有大規(guī)模的使用。

疫苗開發(fā)失敗率非常高，失敗可能發(fā)生在開發(fā)疫苗的任何階段。用疫苗遏制新冠病毒，需要同時(shí)實(shí)現(xiàn)速度、規(guī)模和可及性三個(gè)目標(biāo)，缺一不可。

這當(dāng)中，時(shí)間成本也相當(dāng)高昂。疫苗的研發(fā)流程有相應(yīng)的規(guī)定，從項(xiàng)目立項(xiàng)、臨床前研究、研究總結(jié)，到獲得臨床批件、臨床研究，再到臨床總結(jié)，時(shí)間往往長達(dá)30～40個(gè)月。

美國食品藥品管理局（FDA）有“緊急使用授權(quán)”（EUA）制度，來應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件。截至目前，對(duì)于體外診斷設(shè)備、個(gè)人防護(hù)醫(yī)療設(shè)備、病毒檢測(cè)家庭套件和羥氯喹/氯喹產(chǎn)品的分發(fā)使用，F(xiàn)DA在審批中使用了EUA授權(quán)。這也意味著疫苗不在“緊急使用授權(quán)”之列，還要按照正常流程進(jìn)行操作。

經(jīng)過計(jì)算機(jī)測(cè)算和動(dòng)物試驗(yàn)后，F(xiàn)DA會(huì)批準(zhǔn)疫苗的人體臨床試驗(yàn)。三期臨床試驗(yàn)通常分別要耗費(fèi)幾個(gè)月、幾年，來確定疫苗的基本安全性、副作用，以及成分和劑量。

監(jiān)管疫苗開發(fā)和生產(chǎn)的主要考慮因素，包括使用具有明確特征的、具有明確來源的均質(zhì)原材料；對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行充分驗(yàn)證，以證明同樣的條件對(duì)于不同的生產(chǎn)批次是可重現(xiàn)的；證明生產(chǎn)一致性達(dá)到監(jiān)管部門的要求；對(duì)目標(biāo)人群中產(chǎn)品的作用，進(jìn)行充分的售前和售后監(jiān)控。

臨床測(cè)試在確定疫苗的安全性和有效性方面，起著關(guān)鍵作用。無論中美，Ⅲ期臨床一般耗時(shí)最長，耗資最大。這是疫苗獲批上市前最后階段的試驗(yàn)，也是最重要的試驗(yàn)階段；接種疫苗的試驗(yàn)組，還要和沒有接種疫苗的試驗(yàn)組直接進(jìn)行比較。

也有一些疫苗可以不進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但極其稀少。像被美國疾控中心認(rèn)定為A類病菌（危害性最高級(jí)別）的炭疽桿菌，不可能在普通人身上試驗(yàn)疫苗，所以FDA對(duì)該疫苗豁免臨床試驗(yàn)。當(dāng)然，一般民眾無需接種此類疫苗，美國也主要是用于戰(zhàn)略儲(chǔ)備。

在批準(zhǔn)后的階段，疫苗的安全性會(huì)被持續(xù)監(jiān)測(cè)。FDA要求所有的疫苗生產(chǎn)商在每個(gè)批次的疫苗上市之前，都要提交樣品，并且，疫苗生產(chǎn)商還要將其對(duì)疫苗安全性、效力和純度的檢測(cè)結(jié)果，同時(shí)提交給FDA。

盡管臨床試驗(yàn)提供了疫苗安全的重要信息，但由于試驗(yàn)人數(shù)相對(duì)較少（幾百到幾千），數(shù)據(jù)總是有限的，只有當(dāng)疫苗被數(shù)以百萬計(jì)的人接種后，罕見的副作用和延遲出現(xiàn)的副作用才會(huì)被發(fā)現(xiàn)。美國聯(lián)邦政府于1990年建立了一套監(jiān)控系統(tǒng)—疫苗不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（VAERS），用于收集和分析美國批準(zhǔn)的所有疫苗的不良反應(yīng)。任何人均可向該系統(tǒng)提交報(bào)告。

所以，無論是分類監(jiān)管的政策，嚴(yán)格約定試驗(yàn)時(shí)間的疫苗法，還是復(fù)雜的反饋報(bào)告系統(tǒng)，這些監(jiān)管措施都是疫苗難以被快速大規(guī)模使用的重要原因。疫苗的制造者必須小心謹(jǐn)慎、循序漸進(jìn)地克服疫苗本身所具有的生物意義上的局限。同時(shí)，政府也不可能不采取慎重的態(tài)度，畢竟疫苗和病毒一樣，目標(biāo)都是人類的免疫系統(tǒng)，一招不慎就會(huì)釀成巨大悲劇。病毒已經(jīng)帶來太多的痛苦，政府更不能雪上加霜。

工藝和產(chǎn)能限制

根據(jù)《國際生物制藥》2012年的一篇論文，生產(chǎn)一種安全有效的疫苗大約需要12～15年的研究，費(fèi)用在1億—10億美元，具體取決于所開發(fā)疫苗的類型。

據(jù)估計(jì)，疫苗生產(chǎn)成本的60%是固定的，這意味著疫苗產(chǎn)品需要相當(dāng)大的市場才能獲利。新冠病毒在全球?qū)е?00多萬人確診，且具備一定的概率秋季再度暴發(fā)，其疫苗的生產(chǎn)對(duì)制造商來說，誘惑力不小。

工藝開發(fā)是疫苗生產(chǎn)的技術(shù)基礎(chǔ)，是成功商業(yè)化的關(guān)鍵。技術(shù)的核心在于轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)—從基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)室中用于制備疫苗的程序，向可在生產(chǎn)環(huán)境中按比例放大和可重復(fù)運(yùn)行的過程的演變和轉(zhuǎn)化，才能讓該款疫苗的年產(chǎn)量達(dá)到上千萬劑。

和其他生物制藥相比，疫苗的純度是一個(gè)特殊的挑戰(zhàn)，因?yàn)槟承┮呙珉s質(zhì)具有免疫調(diào)節(jié)作用，并且可以像佐劑一樣發(fā)揮作用。“佐劑”是一種另外加入的、用來增強(qiáng)免疫反應(yīng)的分子。新冠病毒疫苗的佐劑所需要的特殊的脂質(zhì)，可能會(huì)供不應(yīng)求。

疫苗的傳統(tǒng)制造方法相對(duì)低效，需要大量的純化技術(shù)和專門的開發(fā)方法，來制造足夠數(shù)量的產(chǎn)品，勞動(dòng)強(qiáng)度大，結(jié)合效率低。涉及新冠病毒，制造商還需要具有三級(jí)生物安全認(rèn)證的設(shè)備。此類設(shè)備非常稀缺，這可能也是少有公司在嘗試這種制備方法的原因。

而基于純蛋白質(zhì)、工程病毒顆粒、DNA甚至細(xì)胞的疫苗，它們?cè)诎踩院彤a(chǎn)生人體所需免疫應(yīng)答的能力方面優(yōu)勢(shì)顯著，唯一的缺點(diǎn)是貴。因?yàn)樗鼈冃枰鼜?fù)雜、更昂貴的制造技術(shù)—這也限制了其大規(guī)模制造的可能性。

除了生產(chǎn)技術(shù)和生產(chǎn)過程，測(cè)試也是非常重要的環(huán)節(jié)。新產(chǎn)品制造工藝不一致的風(fēng)險(xiǎn)特別高，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的測(cè)試技術(shù)可能無法識(shí)別細(xì)微的和無法預(yù)料的新特性。像印度、英國、美國和歐洲的藥典均有疫苗專章，來提供其商品化的標(biāo)準(zhǔn)要求。大多數(shù)國家/地區(qū)都會(huì)在發(fā)布和分發(fā)疫苗之前，由制造商和國家檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室（例如FDA生物學(xué)評(píng)估和研究中心）對(duì)疫苗進(jìn)行安全性和有效性測(cè)試。

盡管臨床試驗(yàn)提供了疫苗安全的重要信息，但由于試驗(yàn)人數(shù)相對(duì)較少（幾百到幾千），數(shù)據(jù)總是有限的，只有當(dāng)疫苗被數(shù)以百萬計(jì)的人接種后，罕見的副作用和延遲出現(xiàn)的副作用才會(huì)被發(fā)現(xiàn)。

在中國，大部分疫苗在每批出廠前，還要按《中國藥典》進(jìn)行37℃加速穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測(cè)。即疫苗在出廠上市前，放置在37℃環(huán)境下一定時(shí)間（2天至4周不等），只有當(dāng)有效成分含量（如活菌數(shù)、病毒滴度或效價(jià)）下降值在可接受范圍內(nèi)，并且疫苗的滴度和效價(jià)被認(rèn)定合格，才能判定該疫苗是合格的產(chǎn)品。

另外，疫苗的儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件也相對(duì)苛刻。目前，國際上通用的疫苗儲(chǔ)存溫度是2～8℃，世衛(wèi)組織、美國疾控中心等醫(yī)療組織發(fā)布的疫苗儲(chǔ)存指南中也有此規(guī)定。所以，疫苗需要專門的冷鏈運(yùn)輸與儲(chǔ)存。如果疫苗在儲(chǔ)存、運(yùn)輸過程中溫度過高，效力可能下降或失效。

除了生產(chǎn)技術(shù)、測(cè)試方法、儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件之外，量產(chǎn)能力是疫苗能否大規(guī)模使用的決定性因素。理查德·哈切爾在接受《STAT》采訪時(shí)表示，他在美國政府觀察到的情況是，疫苗產(chǎn)品沒有一個(gè)可持續(xù)的計(jì)劃。一方面，美國全國缺乏這樣的制造能力，另一方面，政府又不想花費(fèi)大量資源來維持這些非商業(yè)性的產(chǎn)品和生產(chǎn)線。這和之前鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)的呼吸機(jī)短缺事件頗為相像。

摩德納公司與NIAID現(xiàn)在急需合作伙伴來生產(chǎn)它們的疫苗。NIAID所長安東尼·福奇（Anthony Fauci）表示，需要其他制藥公司配合生產(chǎn)，就意味著那些公司不得不調(diào)整生產(chǎn)線，并且犧牲平常使用的生產(chǎn)線。如果私人公司沒有充分參與，那將是量產(chǎn)疫苗的巨大阻礙。

美國和英國都在尋求與印度合作，以擴(kuò)大疫苗產(chǎn)能。印度疫苗產(chǎn)業(yè)有兩大優(yōu)勢(shì)，一是已有40多種疫苗通過了世衛(wèi)組織的預(yù)認(rèn)證，這表示質(zhì)量有保障，二是價(jià)格非常低廉，廣大發(fā)展中國家也負(fù)擔(dān)得起。印度血清研究所首席執(zhí)行官波納瓦拉表示，僅他的研究所就有額外生產(chǎn)4億至5億支疫苗的能力，當(dāng)下已經(jīng)追加投資。

當(dāng)人人都在渴望一支新冠疫苗時(shí)，全球化又再度顯示了它的“威力”。病毒帶來的死亡陰影令大大小小的國家緊鎖國門，封閉邊境，然而，生的希望又將迫使國門重啟。