參七腦康膠囊聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液治療急性顱腦損傷患者的臨床效果及對神經(jīng)細(xì)胞因子、suPAR、IGF-Ⅱ、UCH-L1水平的影響

崔博

【摘要】 目的：探討參七腦康膠囊聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液對急性顱腦損傷患者臨床效果、神經(jīng)細(xì)胞因子及可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）、類胰島素生長因子Ⅱ（IGF-Ⅱ）、泛素羧基末端水解酶1（UCH-L1）水平的影響。方法：選取2020年6月-2022年6月佳木斯市中心醫(yī)院收治的116例急性顱腦損傷患者，按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，各58例。對照組以神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用參七腦康膠囊。比較兩組臨床療效、癥狀評分、神經(jīng)細(xì)胞因子水平、suPAR、IGF-Ⅱ、UCH-L1水平、治療安全性等。結(jié)果：觀察組總有效率為91.38%（53/58），高于對照組的74.14%（43/58）（P<0.05）。治療后，觀察組神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）低于對照組，格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）評分高于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組神經(jīng)細(xì)胞因子神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、中樞神經(jīng)特異蛋白（S100-β）水平均低于對照組（P<0.05）。治療后觀察組suPAR、IGF-Ⅱ、UCH-L1水平均低于對照組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：參七腦康膠囊聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液對急性顱腦損傷的療效顯著，能夠改善患者的神經(jīng)認(rèn)知功能評分，抑制神經(jīng)細(xì)胞因子及suPAR、IGF-Ⅱ、UCH-L1水平的表達(dá)，治療安全性較高，可臨床推薦。

【關(guān)鍵詞】 急性顱腦損傷 神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液 參七腦康膠囊 神經(jīng)功能缺損 神經(jīng)細(xì)胞因子

Clinical Effect of Shenqi Naokang Capsules Combined with Ganglioside Sodium Injection on Patients with Acute Brain Injury and Its Influence on the Levels of Neurocytokines， suPAR， IGF-Ⅱ and UCH-L1/CUI Bo. //Medical Innovation of China， 2023， 20（09）： 0-040

[Abstract] Objective： To study the effect of Shenqi Naokang Capsules combined with Ganglioside Sodium Injection on the clinical efficacy， the levels of neurocytokines， soluble urokinase plasminogen activator receptor （suPAR）， insulin-like growth factor Ⅱ （IGF-Ⅱ） and ubiquitin carboxyl terminal hydrolyzase 1 （UCH-L1） in patients with acute brain injury. Method： A total of 116 patients with acute brain injury admitted to Jiamusi Central Hospital from June 2020 to June 2022 were selected， they were divided into control group and observation group according to random number table method， with 58 cases in each group. The control group was treated with Ganglioside Sodium Injection， and the observation group was treated with Shenqi Naokang Capsules on the basis of the control group. The clinical efficacy， symptom scores， neurocytokine levels， suPAR， IGF-Ⅱ， UCH-L1 levels and treatment safety of the two groups were compared. Result： The total effective rate in the observation group was 91.38% （53/58）， which was higher than 74.14% （43/58） in the control group （P<0.05）. After treatment， neurological deficit score （NIHSS） in the observation group was lower than that in the control group， and the score of Glasgow coma scale （GCS） in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， neurocytokines neuron specific enolase （NSE）， myelin basic protein （MBP）， central nerve specific protein （S100-β） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of suPAR， IGF-Ⅱ and UCH-L1 in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Shenqi Naokang Capsules combined with Ganglioside Sodium Injection has significant effect on acute brain injury， it can improve the neurocognitive function scores of patients， inhibit the expression of neurocytokines and the levels of suPAR， IGF-Ⅱ and UCH-L1， it is safe and can be recommended clinically.

[Key words] Acute brain injury Ganglioside Sodium Injection Shenqi Naokang Capsules Nerve function defect Neurocytokines

First-author's address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.09.009

急性顱腦損傷通常是指外界暴力因素導(dǎo)致的顱腦內(nèi)部出現(xiàn)廣泛性重度創(chuàng)傷性疾病，包括顱內(nèi)血腫、腦干損傷、顱骨嚴(yán)重骨折、腦組織挫裂傷等。通常重度顱腦損傷患者的病情較重，入院時多處于昏迷狀態(tài)，對患者的生命健康、生活質(zhì)量有著嚴(yán)重的威脅，若不及時進(jìn)行有效的治療，將危及患者的生命[1]?，F(xiàn)有的臨床研究表明，急性顱腦損傷的治療難度大，患者預(yù)后效果差，致殘率和致死率均較高，且治療期間還可引起繼發(fā)性腦損傷如腦血管痙攣、腦梗死等進(jìn)一步增加治療難度[2]。并且由于顱腦神經(jīng)的損傷，患者在術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損、認(rèn)知功能障礙等，影響患者術(shù)后的康復(fù)進(jìn)程和預(yù)后生活質(zhì)量[3]。既往在西醫(yī)治療中，對于急性顱腦損傷患者在血腫清除術(shù)后通常給予腦保護、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物支持治療，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液是臨床常用的腦保護劑，對于腦部神經(jīng)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能發(fā)揮穩(wěn)定作用，對腦部的神經(jīng)行為能力有顯著的改善作用，進(jìn)而改善急性顱腦損傷患者的預(yù)后效果[4-5]。隨著臨床應(yīng)用的增多，單純的西藥對于顱腦損傷也有療效不足的問題。中醫(yī)認(rèn)為顱腦損傷與“痰瘀熱交結(jié)”“氣滯血瘀”“閉阻清竅”有關(guān)，治療應(yīng)以活血化瘀、通腑瀉熱、豁痰開竅為主要原則[6]。參七腦康膠囊是經(jīng)典中藥制劑，具有益氣活血、滋補肝腎的功效，既往用于缺血性中風(fēng)癥見半身不遂、手足麻木、頭痛眩暈等治療有良好效果[7]。為此，本研究以急性顱腦損傷患者為研究對象，采用參七腦康膠囊聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂注射液治療，綜合評估對患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月-2022年6月佳木斯市中心醫(yī)院收治的116例急性顱腦損傷患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)CT、MRI、DSA等檢查確診為急性顱腦損傷，符合文獻(xiàn)[8]《重型顱腦損傷救治指南第四版》中標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡30～75歲；（3）對神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液、參七腦康膠囊等治療藥物無禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他顱腦疾??；（2）合并肝腎功能衰竭；（3）治療期間病情急劇惡化需調(diào)整治療方案；（4）未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案；（5）中途自愿退出本研究。按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，各58例?；颊呒覍僦楸狙芯康闹饕獌?nèi)容并自愿參與，本研究方案經(jīng)過本院科研教育處、醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者入院后均行顱腦血腫清除術(shù)，對照組以神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液治療，術(shù)后1 d開始以神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（生產(chǎn)廠家：哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20064601，規(guī)格：2 mL︰20 mg）40 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL中稀釋后靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療4周。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上增加參七腦康膠囊，術(shù)后第2天以參七腦康膠囊（生產(chǎn)廠家：廣東宏興集團股份有限公司宏興制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z10970070，規(guī)格：0.5 g）內(nèi)服，服用方法為將參七腦康膠囊內(nèi)容物倒出，溶解在適量溫水中，通過鼻飼法送入患者的胃中，4粒/次，3次/d，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液用法用量與對照組完全相同，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效比較：療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[9]《創(chuàng)傷性顱骨缺損成形術(shù)中國專家共識》制訂，①顯效為治療后患者的頭暈、頭痛、昏迷等癥狀完全消退，患者的美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評分下降幅度>70%，神經(jīng)細(xì)胞因子、炎癥因子水平顯著降低；②有效為治療后患者的各項表觀癥狀顯著減輕，NIHSS評分下降幅度30%～70%，神經(jīng)細(xì)胞因子、炎癥因子水平有一定程度降低；③無效為治療后患者的表觀癥狀、神經(jīng)細(xì)胞因子、炎癥因子水平均未改善，NIHSS評分下降幅度<30%?？傆行?顯效+有效。（2）神經(jīng)功能評分比較：采用NIHSS、格拉斯哥昏迷指數(shù)（Glasgow coma scale，GCS）評估患者的神經(jīng)功能。NIHSS評分量表包括15個評分項，總得分42分，分值越高患者的神經(jīng)缺損程度越嚴(yán)重[10]。GCS量表包括睜眼反應(yīng)、語言反應(yīng)和肢體運動，總分為15分，分值越高患者的昏迷程度越輕。（3）神經(jīng)細(xì)胞因子水平比較：治療前后采取靜脈血5 mL，以Biocen 16R型實驗室低溫高速離心機（西班牙安賽斯公司）進(jìn)行離心，離心參數(shù)：溫度25 ℃、轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心半徑8 cm、時間15 min。以CM5型全自動生化分析儀（天津微納芯科技有限公司）檢測患者的神經(jīng)細(xì)胞因子神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）、中樞神經(jīng)特異蛋白（system specific protein，S100-β）水平，試劑盒由上海初態(tài)生物科技公司提供。（4）血清炎癥因子水平比較：上述血清學(xué)標(biāo)本采用放射免疫分析法檢測可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）、類胰島素生長因子Ⅱ（insulin like growth factor Ⅱ， IGF-Ⅱ）、泛素羧基末端水解酶1（ubiquitin carboxyl terminal hydrolase L1，UCH-L1）表達(dá)水平，檢測儀器為Edx1800b型放射免疫分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療），試劑盒由北京百賽生物科技公司提供。（5）治療安全性比較：記錄統(tǒng)計兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料均符合正態(tài)分布和方差齊性規(guī)律用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為91.38%，高于對照組的74.14%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=6.042，P=0.014），見表2。

2.3 兩組神經(jīng)功能評分比較 治療前，兩組NIHSS、GCS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組NIHSS評分均低于治療前，GCS評分均高于治療前，且觀察組NIHSS低于對照組，GCS評分均高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組神經(jīng)細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組NSE、MBP、S100-β比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組NSE、MBP、S100-β均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組suPAR、IGF-Ⅱ、UCH-L1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組suPAR、IGF-Ⅱ、UCH-L1水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組治療安全性比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.780，P=0.377），見表6。

3 討論

急性顱腦損傷由于發(fā)病急、病情程度嚴(yán)重等原因，在入院后通常第一時間進(jìn)行顱內(nèi)血腫清除術(shù)，盡早避免患者顱腦損傷病情的惡化，但單純的手術(shù)治療對于已經(jīng)損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能并無明顯的修復(fù)和逆轉(zhuǎn)作用。因此，在患者手術(shù)后的康復(fù)階段應(yīng)給予相應(yīng)的輔助治療措施，以修復(fù)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的損傷，提高患者認(rèn)知功能和精神狀態(tài)，改善患者的預(yù)后。神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液是近幾年逐步應(yīng)用于臨床的一種新型腦保護劑，是一種廣泛存在于機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)，是中樞神經(jīng)細(xì)胞膜的重要組成部分，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂在分子結(jié)構(gòu)上是由疏水的神經(jīng)酚胺和親水的唾液酸寡糖基團組成，因而易通過血腦屏障，與損傷的神經(jīng)細(xì)胞相結(jié)合，從而對腦部神經(jīng)細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)發(fā)揮保護作用，降低各種炎癥因子對腦組織神經(jīng)元的興奮性神經(jīng)毒性損傷及腦水腫，降低氧自由基，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善患者的腦局部血流，對于各種腦損傷疾病的腦保護作用顯著[11]。但單純的西藥治療也存在效果不足的問題，本文中對照組以單純神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療，患者的總有效率為74.14%也驗證了這一論斷。

中醫(yī)認(rèn)為顱腦損傷屬于“顱傷”“昏厥”“痿證”范疇，是由于外傷所致的血瘀痰濁，素有瘀血痰濁內(nèi)停，加之肝腎不足，氣血兩虧，內(nèi)虛邪中導(dǎo)致氣血逆亂、臟腑功能失調(diào)，瘀血內(nèi)停、壅塞閉竅、經(jīng)絡(luò)阻痹致使津結(jié)生痰，血失通利而化水，使得痰水郁結(jié)和淤血互生互結(jié)導(dǎo)致?lián)p傷腦絡(luò)，致使患者的七竅受阻、竅閉則神亂而發(fā)病[12]。因此，根據(jù)中醫(yī)病機解釋，中醫(yī)治療應(yīng)以活血祛瘀、滋陰補腎、豁痰開竅為主要原則。基于此本文中觀察組增加參七腦康膠囊治療，患者的總有效率有顯著提升，提示該中藥制劑對于顱腦損傷康復(fù)期有良好的治療效果。這是因為參七腦康膠囊是由人參、三七、川芎、紅花、何首烏、丹參等中藥材組成，方中人參具有大補元氣、益氣養(yǎng)陰、安神益智之功效，三七則能散瘀止痛、消腫祛瘀，川芎則是活血行氣、祛風(fēng)止痛之良藥，紅花具有活血通經(jīng)、散瘀止痛之功效，何首烏具有補肝益腎、益精養(yǎng)血之功效，丹參則是活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰之良藥[13]。全方諸藥合用配伍合理，共奏活血祛瘀、益氣養(yǎng)陰、滋補肝腎、寧心安神功效，進(jìn)而對顱腦損傷康復(fù)期患者有良好治療效果，因此觀察組患者在治療后NIHSS評分低于對照組，GCS評分高于對照組，患者的神經(jīng)功能評分有顯著改善。

顱腦損傷患者由于對顱腦神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)功能的損傷，也會引起神經(jīng)細(xì)胞因子水平的異常改變，NSE是存在于神經(jīng)組織中的參與糖酵解途徑的烯醇化酶，當(dāng)患者的神經(jīng)功能受到損傷后會刺激神經(jīng)系統(tǒng)釋放大量的NSE，MBP是由多種堿性氨基酸組成的蛋白質(zhì)分子，能夠反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的完整性，當(dāng)患者顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷時，會導(dǎo)致腦脊液MBP水平升高并釋放入血，可作為判斷顱腦損傷疾病的重要標(biāo)志物。S100-β也是一種常見的反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的標(biāo)記蛋白，與腦損傷程度及預(yù)后緊密相關(guān)，可以用于創(chuàng)傷性顱腦損傷的早期診斷、判斷損傷程度及預(yù)后[14]。本文中觀察組治療后的神經(jīng)細(xì)胞因子NSE、MBP、S100-β水平均低于對照組，從分子生物學(xué)角度表明參七腦康膠囊的應(yīng)用能夠抑制神經(jīng)細(xì)胞因子的表達(dá)[15]。這是因為經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，參七腦康膠囊中人參皂苷可促進(jìn)血液新陳代謝、加速腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成，提高腦攝氧能力，調(diào)節(jié)血液細(xì)胞，保護中樞神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能，另外川芎中的川芎嗪可改善微循環(huán)和中樞神經(jīng)細(xì)胞的缺血缺氧狀態(tài)，增加營養(yǎng)神經(jīng)作用和糾正神經(jīng)功能紊亂狀態(tài)[16-17]。顱腦損傷過程也是一個炎癥反應(yīng)參與的過程，suPAR是尿激酶受體的水解產(chǎn)物，是一種新型的炎癥反應(yīng)標(biāo)記物，能夠反映機體的炎癥反應(yīng)水平，在多種炎癥反應(yīng)中呈現(xiàn)高表達(dá)[18]。IGF-Ⅱ是一組既具有促進(jìn)細(xì)胞分化、增殖活性，又具有胰島素樣作用的多肽，在各種炎癥反應(yīng)的發(fā)生中也呈現(xiàn)高表達(dá)[19]，UCH-L1是一種半胱氨酸蛋白酶，表達(dá)于患者的顱內(nèi)神經(jīng)元上，參與清除神經(jīng)元中錯誤折疊氧化或過量的蛋白質(zhì)，在腦損傷急性期UCH-L1水平急劇升高并與腦損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)[20]。本文中觀察組治療后的suPAR、IGF-Ⅱ、UCH-L1水平均低于對照組，表明參七腦康膠囊應(yīng)用能夠抑制各項炎癥因子的表達(dá)。在治療安全性方面，觀察組增加參七腦康膠囊治療，不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，參七腦康膠囊聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液治療急性顱腦損傷的效果顯著，能夠改善患者的神經(jīng)認(rèn)知功能評分，抑制神經(jīng)細(xì)胞因子及suPAR、IGF-Ⅱ、UCH-L1水平的表達(dá)，治療安全性較高，可推薦于臨床。

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（收稿日期：2022-09-26） （本文編輯：張明瀾）