Nivolumab治療非小細(xì)胞肺癌致免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)自身免疫性腦炎一例

沈燁琪 夏俊波 蔣敏海

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)是腫瘤免疫治療的最新藥物及重要手段之一。免疫檢查點(diǎn)的功能是保持自身耐受并防止自身免疫。ICI通過(guò)阻斷免疫系統(tǒng)中的抑制性信號(hào)通路，重新激活并促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4)抑制劑是首個(gè)廣泛應(yīng)用于臨床的ICI，近年來(lái)程序性死亡受體1(programmed cell death protein-1，PD-1)抑制劑Nivolumab(納武利尤單抗)、Pembrolizumab及程序性死亡配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)抑制劑Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab等ICI逐漸應(yīng)用于治療黑色素瘤、肺非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和轉(zhuǎn)移性腎癌等不同類(lèi)型的腫瘤[1]。

由于ICI缺乏選擇性而導(dǎo)致普遍免疫激活，使得ICI可以觸發(fā)細(xì)胞介導(dǎo)的針對(duì)抗自身抗原的體液免疫反應(yīng)，其介導(dǎo)的并發(fā)癥累及周?chē)椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)(central nervous system ，CNS)，ICI神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件(immune-related adverse events，irAE)較為常見(jiàn)[2]，包括非感染性腦炎、脊髓炎，副腫瘤周?chē)窠?jīng)病，CNS脫髓鞘，急、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，重癥肌無(wú)力以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病[3]。其中ICI誘導(dǎo)的腦炎較為罕見(jiàn)(發(fā)生率0.51%)，目前報(bào)道其中位死亡時(shí)間為61 d，病死率13%[2]。由于ICI會(huì)導(dǎo)致免疫自容能力下降，可使自身免疫性疾病惡化甚至重新發(fā)展，因此臨床試驗(yàn)中排除了患有自身免疫性疾病的患者。目前臨床所觀察到的irAEs與常規(guī)化療的副作用不同，而嚴(yán)重致命的CNS irAE，如免疫介導(dǎo)的腦炎，在 Nivolumab上市后階段引起了對(duì)這些疾病的進(jìn)一步關(guān)注。而目前關(guān)于其致病機(jī)制和臨床管理的認(rèn)識(shí)仍然不足。本文對(duì)1例ICI誘導(dǎo)的自身免疫性腦炎進(jìn)行報(bào)道，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，期望為臨床Nivolumab治療irAE積累資料。

1 病例報(bào)告患者男性，76歲，于2018年8月確診右肺腺癌(cT3N2M0)Ⅲb期縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。表皮生長(zhǎng)因子受體1(EGFR 1)/間變性淋巴瘤激酶1(anaplastic lymphoma kinase 1，ALK 1)/ROS1基因聯(lián)合檢測(cè)均陰性?；颊呒韧鶡o(wú)自身免疫疾病病史或家族史。行4次PP化療聯(lián)合Bev靶向治療方案(培美曲塞/順鉑/貝伐珠單抗)后，行7次維持化療聯(lián)合Bev靶向治療方案(貝伐珠單抗/培美曲塞)，無(wú)明顯不良反應(yīng)。2019-06-11(化療聯(lián)合抗血管生成藥物治療后9個(gè)月)復(fù)查胸部CT提示右肺下葉多發(fā)腫塊均有所增大，部分空洞形成并增大?？紤]為疾病進(jìn)展，再次行組織活檢，病理結(jié)果提示：低分化癌，腺鱗癌。驅(qū)動(dòng)基因(包括ALK、EML4、ROS1、EGFR、KRAS、BRAF、RET融合、NRAS、HER2、PIK3CA)檢測(cè)全部陰性?；颊哂?019-07-12開(kāi)始接受了4次Nivolumab(180 mg 每2周1次)聯(lián)合紫杉醇(400 mg 每4周1次)作為二線治療。2019-08-27行胸部CT示：與2019-06-11對(duì)照，右肺下葉病灶均明顯縮小，空洞壁較前變薄。

患者因“出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、反應(yīng)遲鈍”于2019-09-05再次入院。入院第5天反應(yīng)遲鈍加重，出現(xiàn)言語(yǔ)不利，輕度肢體無(wú)力。查體：生命體征平穩(wěn)，神志清，精神軟，Glasgow昏迷評(píng)分(Glasgow coma scale，GCS)4+2+4=10，不完全性混合性失語(yǔ)，醉酒步態(tài)，四肢肌力4級(jí)，腱反射正常，左側(cè)巴賓斯基征、克尼格征(+)，頸項(xiàng)強(qiáng)直。行腰穿查腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)示：壓力140 mmH2O，有核細(xì)胞 8/μL(正常參考值范圍0～5/uL)，蛋白64.1 mg/dL(正常參考值范圍15～45 mg/dL)，免疫球蛋白正常。血漿乳酸水平正常。外周血炎性指標(biāo)無(wú)明顯異常。2019-09-09顱腦MRI可見(jiàn)兩側(cè)近皮層及皮層下多個(gè)斑點(diǎn)狀異常信號(hào)灶，與2019-6-18MRI對(duì)比為新增病灶，邊界較清，T2WI及T2 FLAIR呈高信號(hào)(圖1)，T1WI呈稍低信號(hào)，DWI序列無(wú)高信號(hào)，增強(qiáng)掃描未見(jiàn)明顯異常強(qiáng)化灶。鑒于對(duì)自身免疫性腦炎及副腫瘤性腦炎高度懷疑，遂行CSF自身免疫性腦炎抗體(NMDAR、 AMPA1、AMPA2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5抗體)、副腫瘤抗體(抗Hu、Yo、Ri、CV2、Ma2、Amphiphysin、Ma1、Tr、Zic4、GAD65、PKCγ、Recoverin、Titin，SOX1抗體)，結(jié)果均為陰性。

患者癥狀基本同入院第5天，于入院第10天起予甲潑尼龍針1000 mg/d×5 d靜脈滴注，患者神經(jīng)功能無(wú)改善，意識(shí)水平進(jìn)行性下降，呈完全性混合性失語(yǔ)，并出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙。入院第25天患者出現(xiàn)大小便失禁，無(wú)對(duì)答，GCS 2+2+3=7，雙上肢肌力2級(jí)，下肢肌力3級(jí)，腱反射正常，左側(cè)巴賓斯基征陽(yáng)性。經(jīng)完善垂體軸激素、感染指標(biāo)等檢驗(yàn)，排除了垂體功能低下、感染等其他并發(fā)癥引起的意識(shí)狀態(tài)改變，入院第25天復(fù)查頭顱MRI：包括半卵圓中心、雙側(cè)枕葉、小腦部分累及的以白質(zhì)為主及白質(zhì)周?chē)邮芾圯^前片增加(圖1)。頸椎MRI脊髓未見(jiàn)異常信號(hào)?？紤]神經(jīng)功能惡化為顱內(nèi)病灶進(jìn)展所致。入院第30天腰椎穿刺復(fù)查CSF示：壓力330 mmH20，有核細(xì)胞 6/μL，蛋白35.4 mg/dL。血清抗NMDAR抗體 1∶10，抗Hu抗體、抗Yo抗體、抗Ri抗體、抗CV2抗體、抗Ma2抗體、抗Ma1抗體、抗Amphiphysin抗體、抗SOX1抗體、抗Zic4抗體、抗GAD65抗體、抗PKCγ抗體、抗Recoverin抗體、抗Titin抗體等副腫瘤抗體均陰性。CSF單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、結(jié)核、梅毒、艾滋病病毒、隱球菌等常見(jiàn)顱內(nèi)感染病原篩查均為陰性，亦未找到脫落腫瘤細(xì)胞。臨床診斷為ICI相關(guān)自身免疫性腦炎，建議患者接受靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)及細(xì)胞毒性藥物治療，患者家屬?zèng)Q定接受臨終關(guān)懷護(hù)理而未進(jìn)行治療?；颊哂?019-11-16死亡。

圖 1 患者頭顱MRI表現(xiàn)：頭顱MR T2 FLAIR皮層下白質(zhì)及近皮層高信號(hào)(A～C)；入院第25天復(fù)查頭顱MR顯示T2 FLAIR 以白質(zhì)為主及白質(zhì)周?chē)べ|(zhì)受累(D～F)，包括雙側(cè)枕葉(E)，部分累及小腦(F)

2 討論此例非小細(xì)胞肺癌抗PD-1治療后發(fā)生的腦炎，符合Graus等與Dalmau國(guó)際工作組提出的可能的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，ICI是其最可能的原因。本例患者原發(fā)肺部腫瘤對(duì)Nivolumab治療有一定反應(yīng)性，但隨后發(fā)生嚴(yán)重irAE導(dǎo)致臨床死亡結(jié)局。

ICI治療相關(guān)的免疫相關(guān)性腦炎是一種罕見(jiàn)疾病，但文獻(xiàn)報(bào)道嚴(yán)重的irAE頻譜可能正在擴(kuò)大。最近Johnson等[2]關(guān)于ICI相關(guān)的神經(jīng)毒性研究結(jié)果顯示irAE中腦炎及脊髓炎發(fā)病時(shí)間最短1 d，最長(zhǎng)841 d，中位時(shí)間為61.0 d。另一項(xiàng)有關(guān)晚期黑色素瘤患者Nivolumab單獨(dú)或與Ipilimumab聯(lián)合治療的研究中，嚴(yán)重的irAE發(fā)生率為0.93%，腦炎發(fā)病的中位時(shí)間為55.5 d[5]。本例患者首次出現(xiàn)癥狀為Nivolumab第1次治療后的第55天，與文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)間一致，提示對(duì)于嚴(yán)重irAE需要持續(xù)的警惕。值得注意的是，與抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4單藥治療相比，兩種ICI聯(lián)合治療時(shí)腦炎/脊髓炎發(fā)生率更高，且病情更嚴(yán)重[2]。至目前臨床觀察顯示，與抗PD-1藥物比較，抗PD-L1藥物的irAE發(fā)生率較低，或許抗PD-L1相關(guān)的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)irAEs還需待進(jìn)一步更長(zhǎng)時(shí)間的觀察和報(bào)告。

ICI誘發(fā)CNS損害的機(jī)制，目前認(rèn)為有幾種可能的假說(shuō)。第一，可能的潛在機(jī)制很可能與神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndromes，PNS)關(guān)系密切，ICI誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)可能與CNS自身抗原產(chǎn)生交叉反應(yīng)，與PNS的腫瘤細(xì)胞-神經(jīng)元(onco-neural)共抗原機(jī)制類(lèi)似。第二，ICI可能會(huì)增強(qiáng)兩種獨(dú)立的預(yù)先存在的免疫反應(yīng)，包括針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)和針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)。這種機(jī)制可能一定程度上解釋了在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤經(jīng)ICI治療后放射孤立綜合征轉(zhuǎn)變成臨床確診的多發(fā)性硬化的情況。第三，ICI作為治療性抗體可以識(shí)別神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的固有細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元等)上的目標(biāo)分子(如CTLA4、PD-1或PD-L1)，從而直接通過(guò)補(bǔ)體依賴性或細(xì)胞依賴性細(xì)胞毒性機(jī)制引起局部損傷[6]。

ICI相關(guān)免疫介導(dǎo)腦炎臨床癥狀無(wú)特異性。ICI治療后出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)癥狀如認(rèn)知功能異常、記憶力障礙、精神行為異常，癇性發(fā)作，頭痛，發(fā)熱，頸項(xiàng)強(qiáng)直，注意力和定向力障礙，彌漫性及多灶性腦病癥狀，均應(yīng)考慮ICI相關(guān)自身免疫性腦炎可能。CSF可提示細(xì)胞數(shù)及蛋白定量升高，細(xì)胞數(shù)增高以淋巴細(xì)胞增多為主[7]。顱腦MRI可表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)受累，病灶分布可超出邊緣系統(tǒng)，或者僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)下點(diǎn)片狀(類(lèi)似CNS炎性脫髓鞘病的影像學(xué)特點(diǎn))FLAIR和T2高信號(hào)[8]，后者與本例影像學(xué)特點(diǎn)一致。本例診斷ICI相關(guān)自身免疫性腦病基于以下依據(jù)：患者在Nivolumab治療后出現(xiàn)急性進(jìn)行性加重的多灶腦病癥狀；血清抗NMDAR抗體陽(yáng)性；影像學(xué)提示多發(fā)白質(zhì)及白質(zhì)周?chē)べ|(zhì)的病變，而肺部腫瘤縮小，顯示對(duì)Nivolumab有效。本例鑒別診斷包括經(jīng)典的PNS，CNS脫髓鞘及進(jìn)行性多灶性白質(zhì)性腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)。PNS的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常出現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)腫瘤之前，而在免疫治療啟動(dòng)不久后發(fā)展呈現(xiàn)的自身免疫性腦炎則指向irAE。PML是由JC多瘤病毒(John Cunningham polyomavirus，JCV)引起的可危及生命的CNS罕見(jiàn)疾病，目前已報(bào)道 1例霍奇金淋巴瘤患者Nivolumab治療后出現(xiàn)了的PML[9]，另有3例登記在藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)(World Health Organization pharmacovigilance database)。腦脊液中JCV PCR陽(yáng)性可確診PML。而且PML累及的白質(zhì)病灶為單個(gè)或多個(gè)，多累及弓形纖維，而活動(dòng)期DWI上PML病變常表現(xiàn)為中央低信號(hào)，周?chē)咝盘?hào)，可與ICI相關(guān)腦炎進(jìn)行鑒別。此外，建議對(duì)可疑病例進(jìn)行CSF和血清的檢驗(yàn)和保存，以便在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析，提供診斷和鑒別診斷的依據(jù)。

關(guān)于ICI相關(guān)免疫介導(dǎo)腦炎的治療，文獻(xiàn)報(bào)道大劑量甲潑尼龍(1 g/d×5 d)或IVIG(0.4g(kg·d)×5 d)對(duì)部分患者有效，重癥患者可考慮聯(lián)合使用上述兩種藥物及利妥昔單抗(375 mg/mm2)[7-10]。在Larkin[5]等的晚期黑色素瘤ICI相關(guān)腦炎的研究中，6例患者中5例使用大劑量激素或否聯(lián)合IVIG治療，其中4例最終在5～21 d內(nèi)改善。本例患者激素治療效果不佳，進(jìn)一步聯(lián)合IVIG治療或許有效。由于嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)irAE可導(dǎo)致嚴(yán)重的后遺癥或死亡而縮短患者的生存期，另一方面停止腫瘤治療可能會(huì)降低藥物的療效，因此及早干預(yù)至關(guān)重要。

綜上，本文報(bào)道了1例Nivolumab治療非小細(xì)胞肺癌致ICI相關(guān)自身免疫性腦炎并復(fù)習(xí)了相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果表明，目前尚無(wú)有效方法可以預(yù)測(cè)患者接受PD-1抑制劑治療后是否會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性。但在ICI治療前存在相關(guān)抗體可能會(huì)增加后續(xù)嚴(yán)重irAE的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，和ICI治療前及治療期間系統(tǒng)性相關(guān)自身抗體的評(píng)估。