缺血性腦卒中患者合并腦微出血的危險因素分析

徐大飛 楚蘭

腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)中很重要的一種疾病。CMBs是腦內(nèi)微小血管病變導(dǎo)致的血管壁破壞，以微小出血為主要特征的一種腦實質(zhì)亞臨床損害。有研究結(jié)果顯示[1-2]，老年患者中出現(xiàn)的一些臨床癥狀和體征，如認(rèn)知、情感、睡眠、步態(tài)等障礙均與CMBs有關(guān)。關(guān)于血脂水平與CMBs相關(guān)性研究報道較少，且結(jié)論不盡相同。有研究發(fā)現(xiàn)[3-4]，與未合并CMBs者相比，合并CMBs者三酰甘油(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c)水平均較低。亦有研究報道[5]，血脂水平高低與CMBs發(fā)生無相關(guān)性。本研究對缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke，IS)患者合并 CMBs的危險因素進(jìn)行探討，以期為IS患者的治療提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象回顧性收集2015年1月至2017年5月作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)收治的IS住院患者共1631例，其中合并CMBs者703例，未合并CMBs者928例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)IS診斷均符合中國腦血管疾病分類2015年版診斷要點[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)意識障礙；(2)合并嚴(yán)重心、肝、腎功能衰竭，嚴(yán)重全身感染，惡性疾病，自身免疫系統(tǒng)疾?。?3)既往有腦腫瘤病史；(4)腦炎和腦外傷疾病史；(5)已行溶栓治療；(6)既往有全身出血傾向性疾病、海綿狀血管瘤、腦血管畸形等。

1.2 方法

1.2.1一般資料：收集性別、年齡、血壓、體重、體重指數(shù)(body mass index， BMI)、血糖、尿酸、TG、TC、LDL-c、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c)、載脂蛋白A(apolipoproteins A，apoA)、載脂蛋白B(apolipoproteins B，apoB)、吸煙史、飲酒史、高血脂史、糖尿病史、高血壓史、心臟疾病史、腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity，WMH)等資料。根據(jù)作者醫(yī)院臨床檢驗中心血脂水平參考值，血脂代謝異常判斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血生化檢查顯示TG>1.70 mmol/L和(或)TC>5.20 mmol/L和(或)LDL-c>3.10 mmol/L和(或)HDL-c<0.91mmol/L(男)，HDL-c<1.0 mmol/L(女)。

1.2.2CMBs檢查：入院3 d內(nèi)行腦超導(dǎo)型磁共振(3.0 T Philips)和磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)檢查。采用8通道標(biāo)準(zhǔn)頭部正交線圈，SWI序列掃描參數(shù)：TR 50 ms，TE 40 ms，翻轉(zhuǎn)角度10°，F(xiàn)OV 220 mm×180 mm，矩陣220×180，層厚0.8 mm，層數(shù)120。由影像科醫(yī)師及神經(jīng)科經(jīng)驗豐富的醫(yī)師閱片，對有疑問的CMBs灶，由兩位高年資影像科醫(yī)師共同閱片達(dá)成一致，記錄CMBs數(shù)目及分布。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析影響CMBs發(fā)生的因素，計算OR值和95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較CMBs組703例，年齡24～95歲；無CMBs組928例，年齡23～96歲。與無CMBs組比較，CMBs組患者年齡大，男性、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、WMH構(gòu)成比例均高，空腹血糖、尿酸水平均高，而空腹LDL-c和apoA水平均較低(均P<0.05)。結(jié)果見表1。

2.2 多因素 Logistic回歸分析以是否存在CMBs作為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)(年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、WMH、空腹血糖、尿酸、LDL-c、apoA)為自變量帶入Logistic回歸模型。結(jié)果顯示吸煙、飲酒、高血壓、WMH、LDL-c、apoA是發(fā)生CMBs的獨立危險因素(均P<0.05)。結(jié)果見表2。

表1 IS患者有無合并CMBs組臨床資料比較

注：IS：缺血性腦卒中，CMBs：腦微出血；表2同。TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；HDL-c：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-c：低密度脂蛋白膽固醇，apoA：載脂蛋白A；表2同。apoB：載脂蛋白B；WMH：腦白質(zhì)高信號，表2同；BMI：體重指數(shù)

表2 IS患者合并CMBs危險因素的Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

目前研究認(rèn)為CMBs是對IS影響最主要的腦小血管病變之一[7]，可直接或間接加重腦血管病嚴(yán)重程度[8]，腦葉CMBs數(shù)目越多，導(dǎo)致出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhage transformation，HT)的危險越高，并可預(yù)示腦卒中的再發(fā)可能性。

目前已知吸煙、飲酒均是發(fā)生IS最常見的危險因素之一。本研究結(jié)果顯示，吸煙、飲酒均是IS患者發(fā)生CMBs的獨立危險因素，吸煙、飲酒者發(fā)生CMBs的危險是非吸煙、飲酒者的5.791倍和7.306倍。Gregoire等[9]研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓與CMBs發(fā)生高度相關(guān)，高血壓是CMBs獨立危險因素。本研究結(jié)果亦顯示高血壓是CMBs發(fā)生的獨立危險因素之一。其機制可能為：長期高血壓造成腦微小血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、微小動脈瘤形成和纖維透明樣變性，從而導(dǎo)致CMBs形成。鑒于WMH和CMBs同屬CSVD疾病分型，研究認(rèn)為WMH是最早發(fā)生的CSVD之一[10]，其發(fā)生可能要較患者出現(xiàn)臨床癥狀早10年左右，其病理機制可能與腦慢性低或高灌注導(dǎo)致腦內(nèi)血管反應(yīng)性受損或血-腦屏障滲漏有關(guān)，WMH出現(xiàn)時間越早，對CMBs形成的影響越大。本研究結(jié)果顯示W(wǎng)MH是CMBs的獨立危險因素。

關(guān)于血脂水平與CMBs的確切關(guān)系尚無定論。藤振杰等[11]研究結(jié)果顯示，CMBs組TG、TC、LDL-c水平均低于未合并CMBs組，但未發(fā)現(xiàn)血脂水平是CMBs發(fā)生的獨立危險因素。王國珍等[3]和張持等[4]研究結(jié)果顯示，CMBs組TG、TC、LDL-c水平均低于未合并CMBs組，并認(rèn)為低水平TC是CMBs 獨立危險因素。Orken等[5]研究結(jié)果顯示，TC水平與CMBs發(fā)生無相關(guān)性。上述研究結(jié)論的不一致可能與研究對象不同和樣本量較小有關(guān)，Orken等的研究對象為腦出血合并CMBs者，而其他報道均以缺血性腦卒中為研究對象。本研究結(jié)果顯示，TC水平與CMBs的發(fā)生無相關(guān)性，亦未發(fā)現(xiàn)TC是CMBs發(fā)生的危險因素，這與Orken等[5]研究結(jié)論相符。這可能與TC主要導(dǎo)致大血管動脈粥樣硬化血管斑塊形成有關(guān)；而CMBs發(fā)生與腦內(nèi)微小血管病變有關(guān)。但本研究發(fā)現(xiàn)，合并CMBs組LDL-c水平低于未合并CMBs組，且LDL-c是IS合并CMBs的獨立危險因素，這結(jié)果與王本國等[12]研究結(jié)論相同。既往研究結(jié)果顯示，低水平LDL-c是腦出血的危險因素[13]，推測可能與過低的 LDL-c水平破壞小血管壁的完整性以及血小板聚集能力下降有關(guān)，從而導(dǎo)致腦出血的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)LDL-c是CMBs的獨立危險因素，這是否與低水平LDL-c導(dǎo)致腦出血具有相同的病理機制尚不清楚，需要進(jìn)一步針對CMBs的病理學(xué)進(jìn)行基礎(chǔ)研究。上述結(jié)果表明合理的血脂水平對維持小血管壁完整性非常重要。

目前尚未檢索到關(guān)于aopA水平與CMBs關(guān)系的相關(guān)報道。Mitaki等[14]研究結(jié)果顯示，低水平HDL-c與CMBs檢出率呈負(fù)相關(guān)，尤其導(dǎo)致深部的CMBs發(fā)生。一般情況下，apoA的臨床意義與HDL-c具有一致性。血清apoA是反映抗動脈粥樣硬化HDL-c顆粒的總和，是HDL-c的主要載脂蛋白，參與膽固醇的逆轉(zhuǎn)運，具有穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu)、促進(jìn)脂類運輸?shù)墓δ?，同時也具有抗炎、抗氧化及抗冠狀動脈粥樣硬化的作用[15]。有研究認(rèn)為，腦出血組均較對照組apoA水平下降，低水平apoA者更容易發(fā)生腦出血[16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CMBs組apoA水平低于未合并CMBs組，且apoA是IS合并CMBs的獨立危險因素，apoA水平每下降1 g/L，CMBs發(fā)生危險增加30.4%，推測可能apoA水平下降同樣與HDL-c具有一致性，對腦小血管的保護(hù)因素減弱，從而造成CMBs的發(fā)生。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，吸煙、飲酒、高血壓、WMH、LDL-c、apoA是IS合并CMBs的獨立危險因素，且LDL-c和apoA水平下降與CMBs發(fā)生危險增加相關(guān)。因此，對于血脂水平較低的IS患者，在進(jìn)行抗動脈硬化治療過程中，應(yīng)避免過度降低血脂水平，以免導(dǎo)致CMBs的發(fā)生危險。由于本研究為病例回顧性橫斷面研究，未對血脂水平進(jìn)行動態(tài)觀察，且IS患者均已口服抗血小板聚集類和他汀類藥物進(jìn)行二級預(yù)防治療，因此限制血脂水平與CMBs之間確切的因果關(guān)系尚不完全清楚，需進(jìn)一步研究。