抗Ma2抗體相關(guān)腦炎臨床和影像學(xué)分析

李大偉 王婷 邱占東 劉崢 郝峻巍 董會(huì)卿

抗Ma2抗體相關(guān)腦炎是一種抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎，可出現(xiàn)認(rèn)知功能下降、精神癥狀和癲癇等邊緣葉腦炎的典型臨床表現(xiàn)，還可有上位腦干和間腦功能障礙的癥狀，而且該病多與腫瘤發(fā)生高度相關(guān)[1]。

2015年Guan等[2]報(bào)道了國(guó)內(nèi)第一例抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者。截至目前抗Ma2抗體相關(guān)腦炎國(guó)內(nèi)報(bào)道仍較少[3-4]，本文回顧性分析作者醫(yī)院2015年1月至2017年12月診斷的3例患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查等特點(diǎn)，以及該病與腫瘤相關(guān)性，期望對(duì)臨床診治該病有所幫助。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象回顧性收集2015年1月至2017年12月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的3例診斷為抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：目前尚無(wú)統(tǒng)一的抗Ma2抗體相關(guān)腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因Ma2抗體是神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征相關(guān)抗體之一，故本研究以2004年Graus等[5]提出的副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)中邊緣葉腦炎和腦干腦炎進(jìn)行診斷評(píng)估。經(jīng)典臨床綜合征中邊緣葉腦炎的定義為：邊緣葉腦炎臨床表現(xiàn)為亞急性起病，可表現(xiàn)為癇性發(fā)作、近記憶力下降、思維混亂及精神障礙等癥狀?？筂a2抗體相關(guān)腦炎診斷須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷為經(jīng)典臨床綜合征中的邊緣葉腦炎，(2)伴有抗Ma2抗體，(3)在診斷后5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)或未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

本研究已通過首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1資料收集：通過查閱電子病歷系統(tǒng)，回顧性收集患者的性別、年齡、病史、臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查等相關(guān)臨床資料。所有患者均進(jìn)行了腦脊液(CSF)常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)檢查，同時(shí)檢測(cè)外周血及CSF抗Ma2、Hu、Yo、Ri、Amphiphysin抗體、CV2/CRMP5抗體、NMDAR抗體，抗AMPAR1、AMPAR2和LGI1抗體，以及頭顱MRI檢查、PET/CT檢查，男性患者均行前列腺和睪丸超聲檢查。腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)，包括：CEA，CA-125，CA19-9，CA15-3，NSE，CYFRA21-1，CA72-4，AFP，PSA(男)，F(xiàn)PSA(男)，Pro-GRP(女)

采用免疫印跡法檢測(cè)上述典型的副腫瘤抗體，試劑盒由德國(guó)歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份公司提供：檢驗(yàn)條上含有Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin蛋白抗原條帶。除了檢測(cè)模條自帶質(zhì)控帶外，每個(gè)分析批次加做1個(gè)陽(yáng)性對(duì)照和1個(gè)陰性對(duì)照，結(jié)果以陰性、弱陽(yáng)性(+)、陽(yáng)性(++)、強(qiáng)陽(yáng)性(+++)報(bào)告。

1.2.2隨訪：采用電話或門診復(fù)診方式對(duì)3例患者進(jìn)行隨訪，記錄診斷后患者的病情變化和腫瘤診斷情況。隨訪截至日期2019-12-31。

2 結(jié)果

3例患者中男2例、女1例，發(fā)病年齡分別為16、41、76歲，其中主要表現(xiàn)有癇性發(fā)作、近記憶力下降、精神障礙，從起病到癥狀高峰的病程為1～12周。3例患者部分臨床資料及實(shí)驗(yàn)室資料見表1。

表1 3例抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者的部分臨床資料及實(shí)驗(yàn)室資料

注：CSF：腦脊液；-：陰性；+：陽(yáng)性

2.1 病史及臨床表現(xiàn)患者1男性，41歲，主因“頭痛1個(gè)月加重伴有發(fā)熱和反應(yīng)遲鈍2周余”于2015-01-09入院。患者入院前1個(gè)月出現(xiàn)發(fā)作性頭頂部和雙側(cè)顳部脹痛，2周前頭痛呈持續(xù)性，伴有間斷發(fā)熱，最高體溫37.5℃；同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、言語(yǔ)欠清，外院予抗病毒和三聯(lián)抗結(jié)核治療后，患者仍發(fā)熱，并出現(xiàn)精神障礙，多語(yǔ)多笑。無(wú)視物成雙、眩暈、飲水嗆咳、步態(tài)不穩(wěn)和嗜睡。入院后神經(jīng)科查體：神情，言語(yǔ)欠流利，查體欠合作。強(qiáng)笑，近記憶力減退，眼球運(yùn)動(dòng)靈活，可見肢體自主活動(dòng)，雙側(cè)病理征未引出。腦膜刺激征陰性。

患者2男性，76歲，主因“進(jìn)行性記憶力下降2個(gè)月”于2017-07-05入院?；颊呷朐呵?個(gè)月出現(xiàn)近記憶力下降，容易忘事，找詞困難，伴有間斷發(fā)熱。無(wú)視物成雙、眩暈、飲水嗆咳、步態(tài)不穩(wěn)和嗜睡。在外院行頭顱MRI示腦干和左側(cè)海馬異常信號(hào)，予對(duì)癥治療后無(wú)好轉(zhuǎn)，遂來(lái)就診。既往7年前在北京大學(xué)第一醫(yī)院行左側(cè)肺癌后葉切除術(shù)。神經(jīng)科查體：神情，言語(yǔ)流利，近記憶力減退，100-7=93-7=？-7=？，眼球運(yùn)動(dòng)靈活，無(wú)眼震，四肢肌力肌張力正常，右側(cè)病理征陽(yáng)性。腦膜刺激征陰性。

患者3女性，17歲，主因“發(fā)作性右側(cè)肢體和軀干麻木2個(gè)月”于2017-11-02入院?；颊呷朐呵?個(gè)月出現(xiàn)發(fā)作性右側(cè)肢體和軀干麻木，每次持續(xù)約3 min左右，每月發(fā)作3～4次。伴有入睡困難，多夢(mèng)和早醒。無(wú)視物成雙、眩暈、飲水嗆咳和走路不穩(wěn)。在外院對(duì)癥治療后無(wú)好轉(zhuǎn)而來(lái)就診。神經(jīng)科查體：神情，言語(yǔ)流利，高級(jí)皮層功能正常，眼球運(yùn)動(dòng)靈活，無(wú)眼震，四肢肌力肌張力正常，四肢減反射對(duì)稱(+++)，病理征未引出。腦膜刺激征陰性。

2.2 相關(guān)抗體檢測(cè)3例患者抗Ma2抗體血清學(xué)和CSF檢測(cè)結(jié)果見表1。

患者1血抗Ma2抗體陽(yáng)性(++)，CSF中為陰性；CSF抗NMDAR抗體弱陽(yáng)性(+)，CSF特異性O(shè)B陰性，血液和CSF抗Hu、Yo、Ri、Amphiphysin抗體、CV2/CRMP5抗體陰性，抗AMPAR1、AMPAR2和LGI1受體均陰性。

患者2血及CSF抗Ma2抗體均為陽(yáng)性(+++)；CSF特異性O(shè)B陰性，余抗體血和CSF均為陰性。

患者3作者醫(yī)院和外院血抗Ma2抗體均為陽(yáng)性(++)，CSF中均為陰性；CSF特異性O(shè)B及血MOG、AQP4均為陰性，余抗體血和CSF中均陰性。

2.3 神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)3例患者均行頭MRI平掃和增強(qiáng)檢查。其中患者l頭顱MRI檢查可見：雙側(cè)大腦半球、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦橋可見多發(fā)斑片狀異常信號(hào)，T1WI為稍低信號(hào)，T2WI、FLAIR、DWI為稍高信號(hào)(圖1A)，小腦未見異常；增強(qiáng)后左側(cè)橋臂可見多發(fā)迂曲強(qiáng)化血管影。

患者2頭顱MRI檢查可見雙側(cè)海馬及內(nèi)顳葉(左側(cè)為著)可見模糊異常信號(hào)，T1WI為稍低信號(hào)，T2WI、FLAIR為高信號(hào)(圖1B)，DWI為稍高信號(hào)，局部腦組織略腫脹，小腦和腦干未見異常。腦內(nèi)未見明顯異常增強(qiáng)。

圖 1 3例抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者頭顱MRI FLAIR表現(xiàn)：患者1雙側(cè)顳葉、邊緣葉、左側(cè)枕葉側(cè)稍高信號(hào)(A)；患者2雙側(cè)海馬及內(nèi)顳葉(左側(cè)為著)高信號(hào)(B)；患者3右側(cè)顳葉高信號(hào)(C)

患者3頭顱MRI可見右側(cè)顳葉、頂葉及左側(cè)額島葉多發(fā)斑片狀異常信號(hào)，T1WI為稍低信號(hào)，T2WI、FLAIR為高信號(hào)(圖1C)；小腦未見異常。腦內(nèi)未見明顯異常增強(qiáng)。

3.4 腫瘤學(xué)篩查3例患者均進(jìn)行了較為全面的腫瘤學(xué)檢查?；颊?既往患有肺癌(表1)。陰囊超聲示左側(cè)睪丸內(nèi)囊腫，雙側(cè)附睪頭囊腫，雙側(cè)睪丸鞘膜積液。血腫瘤標(biāo)記物及胸部CT等檢查未見腫瘤復(fù)發(fā)，患者拒絕PET-CT檢查?；颊?陰囊超聲、胸部CT和盆腔MRI未見明顯異常?；颊?、患者3均行血腫瘤標(biāo)記物未見異常，均行PET-CT顯示全身未見明顯惡性病變征象。3例患者均隨訪2～4年未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤或復(fù)發(fā)。

3.5 治療及轉(zhuǎn)歸3例患者均給予糖皮質(zhì)激素和(或)免疫球蛋白蛋白及對(duì)癥治療，除患者2復(fù)發(fā)1次，預(yù)后均較好。

患者1給予激素沖擊治療和靜脈用免疫球蛋白治療〔甲潑尼龍1 g/d和靜脈注射免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，連續(xù)靜脈滴注5 d，口服激素減量〕后，記憶力下降和強(qiáng)笑好轉(zhuǎn)。該患者出院后半年再次出現(xiàn)記憶力減退，復(fù)查血抗Ma2抗體陽(yáng)性。2019-04-25因突發(fā)意識(shí)喪失、全身強(qiáng)直、口吐白沫，癥狀持續(xù)約10 min后自行消失，1 h內(nèi)多次發(fā)作，就診于作者醫(yī)院急診，復(fù)查血和CSF抗Ma2抗體及血MOG抗體、AQP4抗體均陰性。頭顱MRI示雙側(cè)海馬硬化，腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)；陰囊超聲示雙側(cè)睪丸鞘膜積液，胸腹部CT未見明顯異常。給予抗癲癇藥物、激素沖擊治療和免疫抑制劑(嗎替麥考酚酯)治療后未再發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作。

患者2回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行靜脈用免疫球蛋白治療，癥狀緩解。出院后隨訪2年患者未見腫瘤復(fù)發(fā)。

患者3給予激素沖擊治療和免疫抑制劑治療及抗癲癇藥物對(duì)癥治療后未再發(fā)現(xiàn)發(fā)作麻木。出院后隨訪2年患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

3 討論

抗Ma2抗體最初是在一個(gè)以年輕人為主的邊緣或腦干腦炎和睪丸癌的小型研究隊(duì)列中被發(fā)現(xiàn)[6]。Dalmau等[1]報(bào)道了38例抗Ma2抗體相關(guān)的患者腦炎；36例(95%)患者表現(xiàn)出了邊緣系統(tǒng)、間腦或腦干的受累，多數(shù)腦干受累及眼動(dòng)異常表現(xiàn)為垂直凝視麻痹，提示臨床查體中需重點(diǎn)關(guān)注眼球運(yùn)動(dòng)檢查。其他常見癥狀包括記憶障礙、復(fù)視，構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)以及嗜睡等。本研究中患者的臨床癥候與Dalmau等的結(jié)果相似。

既往認(rèn)為抗Ma2抗體相關(guān)腦炎常同時(shí)出現(xiàn)副腫瘤性邊緣性腦炎和腦干腦炎的癥狀，本組病例中雖然有2例患者頭顱MRI可見腦干受累，但臨床上未見腦干受累的癥候，可見該病還是以邊緣性腦炎的癥候?yàn)橹?。郝紅琳等[3]曾報(bào)道1例以嗜睡為突出表現(xiàn)的抗Ma2抗體相關(guān)腦炎，提示間腦等睡眠相關(guān)結(jié)構(gòu)損害亦可為該病的突出表現(xiàn)。本組中患者1存在入睡困難和早醒的癥狀，推測(cè)可能與睡眠相關(guān)結(jié)構(gòu)受累有關(guān)。此外，對(duì)于臨床上累及邊緣系統(tǒng)、間腦和腦干的病變，仍需要排除常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病和抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗體的自身免疫性腦炎。

血清和CSF中的神經(jīng)元特異性抗體譜測(cè)定有助于神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤性綜合征的診斷，但仍需注意診斷的過度擴(kuò)大化問題。因?yàn)榭贵w檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化、檢測(cè)的臨床應(yīng)用范圍、臨床意義解讀等方面尚須進(jìn)一步完善，不能以抗體作為診斷抗Ma2抗體相關(guān)腦炎的惟一指標(biāo)，一定要結(jié)合臨床癥候進(jìn)行。作者在回顧宣武醫(yī)院抗Ma2抗體陽(yáng)性患者過程中，排除了3例患者。其中1例為病程6年的血清抗Ma2抗體陽(yáng)性記憶力下降患者，之后隨訪4年未見腫瘤，記憶力下降加重，結(jié)合臨床表現(xiàn)和輔助檢查診斷為阿爾茨海默??；另外2例為外省醫(yī)院檢測(cè)陽(yáng)性，作者醫(yī)院及協(xié)和/或同仁醫(yī)院檢測(cè)陰性患者，外省醫(yī)院未提供檢測(cè)方法。

此外，本組患者中有1例患者存在CSF抗NMDAR抗體弱陽(yáng)性。任海濤等[7]發(fā)現(xiàn)在531例腦炎相關(guān)抗體陽(yáng)性患者中合并其他抗體陽(yáng)性的患者l0例，此10例患者臨床表現(xiàn)均符合腦炎或者邊緣性腦炎；其中包括5例抗GABABR抗體陽(yáng)性患者同時(shí)合并抗Hu抗體陽(yáng)性，其中1例抗NMDAR抗體亦呈陽(yáng)性；1例抗NMDAR陽(yáng)性患者多次復(fù)發(fā)后出現(xiàn)血清AQP4抗體陽(yáng)性。這類多重神經(jīng)抗體陽(yáng)性現(xiàn)象的臨床意義需要結(jié)合具體的臨床情況予以分析。對(duì)于多種致病性抗體陽(yáng)性患者，其臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)相關(guān)抗體陽(yáng)性疾病臨床癥狀的疊加。常見的抗NMDAR抗體和抗AQP4抗體雙陽(yáng)性的患者，可以同時(shí)或交替出現(xiàn)抗NMDAR腦炎與NMOSD 兩種疾病的臨床表現(xiàn)。其可能的原因是某些因素導(dǎo)致了中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)，同時(shí)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞蛋白的暴露或者修飾產(chǎn)生了影響，從而具有自身抗原的特性，之后啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)。當(dāng)抗神經(jīng)元細(xì)胞表面蛋白抗體與經(jīng)典的副腫瘤性抗神經(jīng)元抗體疊加時(shí)，前者可能是致病性抗體，而后者提示潛在的惡性腫瘤。但二者也不能截然分開，神經(jīng)元細(xì)胞表面蛋白抗體的患者中也可有副腫瘤性質(zhì)，例如抗NMDAR腦炎與畸胎瘤。

影像學(xué)檢查對(duì)診斷和鑒別診斷抗Ma2抗體相關(guān)腦炎具有一定意義，需重點(diǎn)鑒別中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘病?？筂a2抗體相關(guān)腦炎的頭顱MRI典型的病變部位在邊緣系統(tǒng)-間腦-腦干上部。其中常見的邊緣系統(tǒng)受累部分為偏向于中線的顳葉內(nèi)側(cè)海馬結(jié)構(gòu)、海馬旁回合扣帶回等，大多數(shù)為雙側(cè)對(duì)稱性受累，少數(shù)為單側(cè)分布。同時(shí)缺乏垂直于側(cè)腦室、累及U纖維和延髓極后區(qū)的病灶。典型的MRI信號(hào)特征為FLAIR圖像上呈高信號(hào)。本組病例的表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本組2例患者病灶集中于邊緣系統(tǒng)和腦干上部。但抗Ma2抗體相關(guān)腦炎亦可見顱內(nèi)多發(fā)病變，反映了Ma蛋白可能廣泛分布于整個(gè)大腦。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)抗Ma2抗體相關(guān)腦炎頭顱MRI可出現(xiàn)皮質(zhì)萎縮，雙側(cè)顳葉中葉高信號(hào)，腦橋及上小腦腳[8]。這類患者要尤其注意有無(wú)垂直于側(cè)腦室、累及U纖維和延髓極后區(qū)的病灶，結(jié)合相關(guān)抗體檢測(cè)區(qū)別中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘病。

抗Ma2抗體相關(guān)腦炎常見伴發(fā)的惡性腫瘤有睪丸癌、肺癌、乳腺癌、胃腸道癌和非霍奇金淋巴瘤，在極少數(shù)情況下，神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征還可以預(yù)示一種已知惡性腫瘤的復(fù)發(fā)[9-10]。本組中患者1在肺癌切除術(shù)后7年出現(xiàn)抗Ma2抗體相關(guān)腦炎。該患者拒絕了PET/CT掃描。其后隨訪2年患者未見腫瘤復(fù)發(fā)。

總體來(lái)說(shuō)，抗Ma2抗體相關(guān)腦炎臨床癥候以邊緣系統(tǒng)和腦干受累為主，神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)該對(duì)該病診斷保持高度警惕。臨床如發(fā)現(xiàn)以邊緣系統(tǒng)和腦干受累為主腦炎患者，建議檢測(cè)相關(guān)抗體并行PET-CT掃描進(jìn)行早期診斷，未見腫瘤的患者建議至少隨訪5年。