不同劑量米索前列醇的臨床促排卵效果比較

黃艷 王桂香 沙晶 冀云鵬

促排卵是無排卵患者及輔助生殖技術(shù)中重要的一步。隨著輔助生育技術(shù)的廣泛開展和促排卵藥物的普遍使用，可能導(dǎo)致較高的多胎妊娠率，同時(shí)卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS) 的發(fā)生率呈上升趨勢[1]，嚴(yán)重者危及患者生命。卵巢的高反應(yīng)性定義為：hCG日卵泡數(shù)量大于15個(gè)或雌二醇(estradiol,E2)水平大于3 500 pmol/L[2]。這部分患者是發(fā)生重度OHSS的高?；颊?。OHSS是人體對促排卵藥物產(chǎn)生過度反應(yīng)，是近年來不育癥促排卵或輔助生育技術(shù)控制性超促排卵中常見的醫(yī)源性疾病[3]。其特征表現(xiàn)為：下腹痛、腹脹、卵巢增大、毛細(xì)血管通透性增加，血液中液體向“第三體腔”轉(zhuǎn)移，腹水、胸水形成，進(jìn)而造成血液濃縮、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能受損及血栓形成，嚴(yán)重者可危及患者生命。

目前，OHSS發(fā)生的病理生理機(jī)制尚不清楚。本文旨在應(yīng)用米索前列醇為促排卵過程中出現(xiàn)的卵巢高反應(yīng)性者的臨床應(yīng)急補(bǔ)救，來誘發(fā)排卵?，F(xiàn)就不同劑量米索前列醇的促排卵效果進(jìn)行臨床比較研究。

對象與方法

1.研究對象

選擇2009年4月至2017年7月就診于內(nèi)蒙古婦幼保健醫(yī)院生殖內(nèi)分泌門診的不孕婦女53例，確診斷為WHO II型排卵障礙[4]。該組患者表現(xiàn)為促性腺激素和雌激素分泌正常、無排卵、稀發(fā)排卵，包括多囊卵巢綜合征等患者，常表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)律、無排卵或稀發(fā)排卵和異常升高的LH及LH/FSH比。并經(jīng)彩超、輸卵管碘油造影、腹腔鏡等檢查排除其它不孕因素。3個(gè)月內(nèi)未使用任何激素類藥物；男方精液檢查正常；所有參加治療的患者經(jīng)本人同意后納入研究，簽署知情同意書。患者年齡24～38歲、不孕年限1～6年，用藥前體質(zhì)指數(shù)18～24 kg/cm2，根據(jù)米索前列醇的用藥劑量隨機(jī)分為低劑量米索前列醇組(0.2 mg)15例和高劑量米索前列醇組(0.6 mg)38例。

2.方法

(1)給藥方法：自月經(jīng)來潮第3天起，肌肉注射尿促性素(human menopausal gonaotropin，HMG)75 IU/2d。月經(jīng)周期第8天開始陰道彩超監(jiān)測卵泡發(fā)育，至優(yōu)勢卵泡平均直徑 ≥18 mm。53例患者臨床出現(xiàn)卵巢高反應(yīng)性及OHSS傾向，指征包括：成熟卵泡 ≥ 3個(gè)，卵巢直徑 ≥ 60 mm，血清雌二醇水平 ≥ 5500 pmol/L，分為低劑量米索前列醇組和高劑量米索前列醇組，血清學(xué)檢測黃體生成素(luteinizing hormone ,LH)、E2、睪酮(testosterone,T)含量，出現(xiàn)LH峰后分別給予口服米索前列醇0.2 mg和0.6 mg，用藥當(dāng)天和次日指導(dǎo)性生活。

(2)觀察指標(biāo)：采用彩色多普勒高頻陰道探頭行扇形掃描，記錄成熟卵泡(直徑 ≥ 18 mm)數(shù)、成熟卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度，監(jiān)測排卵情況，測定使用米索前列醇當(dāng)日及次日E2濃度，測定基礎(chǔ)體溫以及超聲最終明確早孕。

(3)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切檢驗(yàn)法。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.研究對象一般特征

兩組患者在年齡、不孕年限、用藥前體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)等方面無顯著性差異，見表1。

2. 性激素水平

促排卵日兩組患者的性激素水平:LH、E2和T含量,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

3. 卵泡成熟相關(guān)指標(biāo)

比較兩組成熟卵泡數(shù)目和徑線以及使用米索前列醇當(dāng)日的子宮內(nèi)膜厚度，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

4. 排卵成功率

低劑量米索前列醇組排卵成功5例且成功率33.33%，高劑量米索前列醇組促排卵成功24例且成功率63.16%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即高劑量米索前列醇組的促排卵成功率明顯低于高劑量米索前列醇組，見表3。

5. 妊娠成功率

低劑量米索前列醇組妊娠成功率為60%，高劑量米索前列醇組妊娠成功率54.17%，兩組妊娠率的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。低劑量米索前列醇組共妊娠3例，無多胎。高劑量米索前列醇組共妊娠13例，其中雙胎妊娠2例。兩組均無新生兒畸形發(fā)生。

6. E2水平

比較兩組在使用米索前列醇當(dāng)日及次日的E2水平，低劑量米索前列醇組及高劑量米索前列醇組用藥次日的E2水平均明顯低于用藥當(dāng)日的E2水平(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表1 兩組一般特征比較

表2 促排卵日兩組性激素水平、獲卵情況及子宮內(nèi)膜厚度的比較

表3 不同劑量米索前列醇促排卵效果及妊娠結(jié)局的比較

*兩組比較,P<0.05

表4 兩組組內(nèi)米索前列醇日及米索前列醇次日E2水平比較

*與組內(nèi)用米索前列醇當(dāng)日E2水平比較,P<0.05

討論

1.促排卵藥物誘導(dǎo)卵巢高反應(yīng)性及卵巢過度刺激綜合征

臨床上hCG是最常用但促排卵激素，但同時(shí)也是OHSS主要的誘導(dǎo)因子[5]。它能刺激血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 的產(chǎn)生，增加血管通透性，注射后易引起OHSS或增加其癥狀[6]。hCG能夠模仿LH峰，啟動(dòng)和促進(jìn)卵子發(fā)育到最后成熟，使卵母細(xì)胞周圍顆粒細(xì)胞松散，與卵泡壁分離[7]。

2.米索前列醇促排卵特點(diǎn)

本研究使用米索前列醇代替hCG。米索前列醇是前列腺素E1的衍生物，具有E類前列腺素的藥理活性。該藥口服后可于1.5 h完全吸收，其血漿活性代謝產(chǎn)物米索前列醇酸達(dá)峰時(shí)間為15分鐘，其作用呈劑量依賴性?？诜?00微克，平均峰濃度為0.309微克/升，消除半衰期為36～40分鐘。每12 h口服400微克體內(nèi)不產(chǎn)生蓄積，主要經(jīng)尿排出，8 h內(nèi)尿中排出量為56%。

3.米索前列醇促排卵效果與濃度相關(guān)

本實(shí)驗(yàn)中首先清晰地了解病人內(nèi)分泌和子宮內(nèi)膜狀態(tài)，當(dāng)LH峰出現(xiàn)時(shí)，列入研究的兩組患者的性激素水平及卵泡發(fā)育情況、子宮內(nèi)膜厚度的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。在促排卵治療方案的可行性和安全性基礎(chǔ)上，同時(shí)在保證卵泡質(zhì)量的前提下，兩組患者給予不同劑量的米索前列醇(分別為0.2 mg和0.6 mg)，對其促排卵效果和最終妊娠結(jié)局進(jìn)行比較研究，發(fā)現(xiàn)較大劑量(0.6 mg)米索前列醇促排卵的成功率明顯高于較小劑量(0.2 mg)，而兩組的妊娠率沒有明顯差異。兩組在使用米索前列醇次日E2水平均明顯低于使用米索前列醇當(dāng)日E2水平，即使用米索前列醇后E2濃度接近生理水平的下降，并沒有刺激E2升高，間接降低了OHSS的發(fā)生率。

4.米索前列醇促排卵較為安全

翁凌等報(bào)道hCG次日OHSS組各時(shí)點(diǎn)E2的濃度顯著高于非OHSS組[8]。超生理劑量的雌激素促進(jìn)OHSS發(fā)生[9]，可根據(jù)血中 E2水平?jīng)Q定是否用HCG。本實(shí)驗(yàn)的優(yōu)勢在于對出現(xiàn)卵巢高反應(yīng)性或OHSS發(fā)生趨勢的患者可不必顧慮能否用hCG或者考慮hCG的劑量大小，轉(zhuǎn)而采用更為安全的口服藥物米索前列醇。本研究組曾報(bào)道過米索前列醇與hCG促排卵效果的臨床比較[10]。但是在此之前米索前列醇用于誘發(fā)排卵的最佳劑量尚不確定。經(jīng)臨床比較研究發(fā)現(xiàn)，為加強(qiáng)促排卵效果，可酌情增加米索前列醇的劑量，從0.2 mg至0.6 mg，較大劑量者(0.6 mg)促排卵效果明顯高于較小劑量者(0.2 mg)，本次研究得出了設(shè)想中的結(jié)果。并且應(yīng)用米索前列醇不會(huì)刺激E2的升高，不誘發(fā)OHSS，安全系數(shù)增加，是符合生理要求的促排卵方案[1]。使用米索前列醇后E2濃度接近生理水平的下降，并沒有刺激E2升高，間接降低了OHSS的發(fā)生率。

由于樣本量較少，因此妊娠率的比較要增大臨床樣本來進(jìn)行進(jìn)一步研究，探討米索前列醇對妊娠率的影響。