腎上腺功能不全導(dǎo)致的急性腎損傷一例

徐靜 謝偉基 張益民

515041 汕頭，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科(徐靜，謝偉基)；510655 廣州，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院腎內(nèi)二科(張益民)

腎上腺功能不全是臨床上較常見的內(nèi)分泌疾病，起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，有嚴(yán)重者起病時(shí)即以腎上腺危象的表現(xiàn)入院，而以急性腎損傷為首要表現(xiàn)的較少見?，F(xiàn)將一例腎上腺功能低下導(dǎo)致的急性腎損傷病例報(bào)告如下。

病 例 資 料

患者，女性，88歲，因“發(fā)現(xiàn)血壓升高10余年，肌酐升高伴納差2 d”于2015年12月12日入我院腎內(nèi)科。患者10余年前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院(廣州市荔灣區(qū)第三人民醫(yī)院)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血壓升高，最高血壓達(dá)180/100 mmHg左右，長(zhǎng)期口服纈沙坦等降壓藥物，自訴血壓控制尚可，半個(gè)月前(2015年11月26日)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院常規(guī)體檢時(shí)查生化提示肌酐82 μmol/L。2 d前因胃納差在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，查生化提示血肌酐447 μmol/L，監(jiān)測(cè)血肌酐水平呈進(jìn)行性升高，2015年12月12日早晨復(fù)查肌酐升至774 μmol/L，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)胸悶、氣促，無(wú)浮腫等，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入我院腎內(nèi)科。自發(fā)病以來(lái)，患者大便正常，小便較前稍減少，體重?zé)o明顯下降。既往史：自訴有冠心病病史多年，長(zhǎng)期服用阿司匹林預(yù)防，否認(rèn)手術(shù)史，否認(rèn)藥物及食物過(guò)敏史。個(gè)人史：無(wú)冶游史，無(wú)長(zhǎng)期服用中藥史，無(wú)放射性物質(zhì)、毒物接觸史。婚育史：24歲順產(chǎn)生育一女，無(wú)產(chǎn)后大出血。入院查體：體溫：36.4℃，脈搏：76次/min，呼吸：28次/min，血壓145/79 mmHg。體格檢查：神志清，精神疲，體型偏瘦，周身皮膚散在色素沉著，口唇發(fā)黑，舌頭及牙齦散在色素沉著(圖1)，雙肺呼吸音清，無(wú)干、濕性啰音，心率76次/分，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛。雙下肢無(wú)浮腫。入院后完善相關(guān)檢查：白細(xì)胞：5.93×109/L，血紅蛋白：104 g/L，紅細(xì)胞：3.3×109/L。生化：鈉：136 mmol/L，鈣：2.29 mmol/L，無(wú)機(jī)磷：1.36 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力：24.51 mmol/L，尿素氮：17.2 mmol/L，鉀：3.8 mmol/L，氯：99 mmol/L，血尿酸：830 μmol/L，肌酐：728 μmol/L。肌紅蛋白：139.2 ng/ml，白蛋白：30.9 g/L。尿常規(guī)：尿潛血(±)，尿蛋白陰性。尿鈉：290 mmol/L，尿肌酐：11 123.6 μmol/L。凝血功能、大便常規(guī)+潛血、IgA、IgM、IgG、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能未見異常。梅毒抗體、艾滋病毒抗體、乙肝相關(guān)抗原均為陰性。計(jì)算腎衰指數(shù)為18.9，鈉排泄指數(shù)為13.96%。心電圖：竇性心律，ST段壓低。泌尿系彩超：左腎較右腎稍大，雙腎集合系統(tǒng)回聲改變，不排除雙腎盂可能。胸部+泌尿系CT：(1)雙側(cè)雙腎盂畸形，左腎一個(gè)囊腫；(2)十二指腸憩室；(3)腹盆腔多發(fā)鈣化結(jié)節(jié)；(4)右側(cè)附件囊腫；(5)盆腔少量積液。(6)雙肺上葉陳舊病灶。入院診斷：(1)急性腎損傷，藥物引起的可能性大。(2)高血壓3級(jí)，很高危組。(3)冠狀動(dòng)脈粥樣性心臟病，心功能Ⅱ級(jí)。(4)雙腎盂畸形?；颊甙雮€(gè)月前體檢時(shí)血肌酐在正常水平，近2 d出現(xiàn)納差后檢測(cè)血肌酐逐漸上升，最高時(shí)已超過(guò)基礎(chǔ)值的9倍，且入院后檢查無(wú)低鈣高磷、貧血等慢性腎衰竭的表現(xiàn)，考慮急性腎損傷較明確，患者為老年女性，最常引起急性腎損傷的原因是血容量不足的情況下有服用腎損傷的藥物，已知患者有10余年的高血壓病史，長(zhǎng)期服用纈沙坦等藥物，無(wú)長(zhǎng)期服用中藥等病史，考慮由腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)阻斷劑引起急性腎損傷的前提可能是血容量不足導(dǎo)致腎灌注不足或者存在單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄，已查彩超未見腎動(dòng)脈狹窄的征象，考慮為血容量不足的前提下服用RAS阻斷劑引起，予停用纈沙坦等RAS阻斷劑改用非洛地平緩釋片控制血壓、擴(kuò)容等治療1個(gè)半月后，血肌酐水平逐漸降至正常。但患者體格檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的皮膚、黏膜色素沉著和血容量不足的原因尚未明確，且在門診隨診時(shí)發(fā)現(xiàn)患者肌酐恢復(fù)正常水平之后血鈉不明原因降低，最低時(shí)血鈉為125 mmol/L，當(dāng)時(shí)考慮患者因進(jìn)食減少引起，囑患者自行多次服用鹽水，隨診時(shí)發(fā)現(xiàn)血鈉仍在130 mmol/L左右波動(dòng)，因患者未見明顯臨床癥狀，患者及家屬未同意入院進(jìn)一步檢查。

2019年2月16日患者因“頭暈、嘔吐9 d”再次入院，檢查生化時(shí)提示血鈉126.73 mmol/L，予止吐、高鹽飲食和每日口服10%氯化鈉20 ml后復(fù)查血鈉仍未見明顯上升，鈉攝入不足不能解釋頑固性低鈉血癥，考慮是否因腎排泄鈉增多引起，予完善24 h尿鈉檢查，提示尿鈉266 mmol/24h，腎性失鈉明確，結(jié)合患者皮膚、黏膜色素沉著，懷疑是否由腎上腺功能不全引起，予完善促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇檢查，提示血清促腎上腺皮質(zhì)激素：00：00：243.32 pmol/L、08：00：382.58 pmol/L、16：00：256.21 pmol/L(正常參考值1.58～13.96 pmol/L)。血清皮質(zhì)醇：00：00：213.62 nmol/L、08：00：193.48 nmol/L、16：00：210.86 nmol/L(正常參考值80.04～685.86 nmol/L)，患者促腎上腺皮質(zhì)激素增高和皮質(zhì)醇降低，腎上腺功能不全診斷明確，再次復(fù)查胸部CT提示雙肺上葉尖(后)段見少量結(jié)節(jié)、索條影，部分已鈣化，擬雙肺上葉陳舊性肺結(jié)核(圖2)?；颊邽槔夏昱?，有肺結(jié)核病史，行PPD試驗(yàn)和血結(jié)明試驗(yàn)均為陰性，患者未處在結(jié)核的活動(dòng)期，懷疑由腎上腺結(jié)核引起的原發(fā)性腎上腺功能減退需行腎上腺CT檢查以明確。雙腎上腺CT：兩側(cè)腎上腺不規(guī)則增大，密度不均，可見鈣化灶，提示腎上腺結(jié)核可能。明確診斷且未在結(jié)核活動(dòng)期后予潑尼松5 mg每早一次和2.5 mg每日下午一次口服后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血鈉上升，用藥后第5天血鈉恢復(fù)正常，繼續(xù)予該劑量維持治療。2周后復(fù)查血鈉在正常范圍，未再出現(xiàn)頭暈、嘔吐等癥狀，后調(diào)整劑量為潑尼松2.5 mg每日下午一次。

圖2 患者胸部CT：雙肺上葉尖(后)段見少量結(jié)節(jié)，條索影， 部分已鈣化

討 論

回顧本例患者病史：老年女性，有高血壓病史10余年，長(zhǎng)期服用纈沙坦等Ras阻斷劑，查體見全身皮膚、黏膜散在色素沉著，查生化提示血肌酐在短時(shí)間內(nèi)增高至基礎(chǔ)值的9倍以上，診斷急性腎損傷明確。根據(jù)傳統(tǒng)觀點(diǎn)，區(qū)分腎前性和腎性急性腎損傷的指標(biāo)包括腎衰指數(shù)、鈉排泄分?jǐn)?shù)等，該患者計(jì)算腎衰指數(shù)為18.9，鈉排泄指數(shù)為13.96%，在腎衰指數(shù)公式的計(jì)算中，默認(rèn)血鈉濃度固定。但實(shí)際上，急性腎損傷的血鈉濃度是有變化的，在鈉排泄分?jǐn)?shù)中將血鈉濃度納入計(jì)算，較能說(shuō)明問題，但這兩個(gè)數(shù)值都提示該患者的急性腎損傷屬于腎性，符合該患者的病程變化，因?yàn)槟I前性因素導(dǎo)致腎臟長(zhǎng)時(shí)間的低灌注導(dǎo)致腎小管的損傷，最終引起腎性急性腎損傷。該患者予補(bǔ)液、停用可疑藥物之后血肌酐恢復(fù)正常，因小管細(xì)胞的再生較緩慢，故此恢復(fù)過(guò)程也較慢。此后，發(fā)現(xiàn)患者頑固性低鈉血癥，結(jié)合患者特殊的體征，考慮可能患有另一種內(nèi)分泌疾病，予行促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇檢查和腎上腺CT后明確患者診斷，為原發(fā)性腎上腺功能不全，聯(lián)想起患者出現(xiàn)急性腎損傷時(shí)考慮血容量不足是其誘因，而原發(fā)性腎上腺功能不全是由于腎上腺局部病變導(dǎo)致該部位的皮質(zhì)細(xì)胞壞死最終引起腎上腺糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素缺乏，這是Thomas Addison[1]在1855年首次提出，而糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素具有儲(chǔ)鈉作用，當(dāng)缺乏時(shí)會(huì)導(dǎo)致尿液鈉排泄增多，體內(nèi)血鈉濃度降低，抑制垂體釋放抗利尿激素，尿液排泄增加，導(dǎo)致血容量不足，誘發(fā)急性腎損傷，而入院時(shí)未有低鈉血癥出現(xiàn)，考慮出現(xiàn)急性腎損傷后患者排尿減少，鈉離子蓄積有關(guān)。

當(dāng)老年患者長(zhǎng)期服用腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑時(shí)，需嚴(yán)重警惕其不良反應(yīng)，包括暈厥、咳嗽、腹瀉、血管性水腫、高血鉀、腎損害等[2]。當(dāng)出現(xiàn)腎損害時(shí)通常有其誘因的出現(xiàn)，比如血容量的下降或單側(cè)腎動(dòng)脈的狹窄，其機(jī)制在于當(dāng)腎灌注不足時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率依賴于血管緊張素Ⅱ，且血管緊張素Ⅱ主要與腎出球小動(dòng)脈有關(guān)。當(dāng)心衰加重、心排血量減少、過(guò)度利尿、腹瀉或嚴(yán)重高血糖并發(fā)滲透性利尿時(shí)均可改變腎血流動(dòng)力學(xué)，此時(shí)再服用Ras阻斷劑即血管緊張素Ⅱ不能再維持腎小球?yàn)V過(guò)率的穩(wěn)定，從而導(dǎo)致肌酐的升高[3]。

原發(fā)性腎上腺功能不全也稱為Addison病，起病較隱匿，起初癥狀不典型，通常與其他病同時(shí)出現(xiàn)從而導(dǎo)致該病的誤診和漏診。在西方，Addison病的患病率已從20世紀(jì)60年代的40～70/100萬(wàn)到20世紀(jì)末的93～144/100萬(wàn)，估計(jì)每年增加的發(fā)病率約為4.4～6.0/100萬(wàn)[4]。目前在我國(guó)還未有大型的流行病學(xué)調(diào)查來(lái)評(píng)估Addison病的患病率和發(fā)病率。Addison病的病因較多，包括自身免疫性腎上腺炎、結(jié)核或細(xì)菌真菌等感染、缺血性、外科手術(shù)、先天性腎上腺增生癥、肉芽腫病、淀粉樣變、血色病、轉(zhuǎn)移瘤、部分藥物包括酮康唑或美替拉酮等。在發(fā)達(dá)國(guó)家，80%～90%的病因?yàn)樽陨砻庖咝阅I上腺炎，而在我國(guó)，雖然沒有大型的流行病學(xué)調(diào)查，但根據(jù)某些文獻(xiàn)記載，約50%～57%的病因?yàn)榻Y(jié)核感染引起[5]。典型的Addison病的臨床表現(xiàn)包括疲乏無(wú)力，厭食、體重下降，惡心、嘔吐，低鈉血癥和高鉀血癥，最特殊的征象是色素沉著，主要表現(xiàn)為皮膚受壓部位出現(xiàn)色素沉著(肘關(guān)節(jié)、指節(jié)、手掌褶皺、唇、黏膜等)，而88%～94%的患者還會(huì)出現(xiàn)低血壓或體位性低血壓、脫水等癥狀[4]。

Addison病的主要治療是糖皮質(zhì)激素的替代治療，首選藥物為氫化可的松。在成人中，通常劑量是15～25 mg/d，分2～3次口服，為模擬晝夜節(jié)律、避免失眠和夜間胰島素抵抗，通常最高劑量在早晨醒來(lái)時(shí)服用，最后一次應(yīng)在睡前4～6 h服用[6-7]。潑尼松可作為氫化可的松的替代品，分單次服用或兩次劑量服用，這對(duì)于患者而言，是較簡(jiǎn)化的治療，能改善患者的舒適度和依從性[8]。本例患者年齡較大，為考慮患者的依從性，也排除了患者處于結(jié)核的活動(dòng)期后，目前以潑尼松2.5 mg每日下午一次口服長(zhǎng)期維持。患者皮膚色素沉著明顯，特征性的皮膚色素沉著主要是由于體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)濃度升高，而ACTH是原黑皮質(zhì)素原基因的產(chǎn)物，同樣是原黑皮質(zhì)素原基因產(chǎn)物的還有α-黑素細(xì)胞刺激素，故它們有部分相同的氨基酸序列，能促進(jìn)黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素[9]，要消除色素沉著的表現(xiàn)只能用替代治療負(fù)反饋抑制垂體釋放ACTH。本例患者經(jīng)治療后，色素較前消退。

本例患者給我們的啟示有長(zhǎng)期服用Ras阻斷劑的老年患者出現(xiàn)急性腎損傷時(shí)通常有誘因的誘發(fā)，而最常見的誘因即為血容量的減少，排除嘔吐、腹瀉等常見原因之后應(yīng)結(jié)合患者特殊的體征，盡量挖掘隱藏背后的另一種疾病。