腎活檢發(fā)現(xiàn)Fabry病一例分析

戴秀娟 吳杰 呂小萌 王小龍 聶颯颯

363000 漳州，福建省漳州市中醫(yī)院糖腎科(戴秀娟)；100853 北京，中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腎臟病科(吳杰，呂小萌，王小龍，聶颯颯)

病 例 資 料

患者，男性，28歲，因“發(fā)現(xiàn)尿檢異常1個月”于2018年11月12日收住解放軍總醫(yī)院腎臟病科?；颊哂?018年10月進(jìn)食阿根廷紅蝦及藥酒后出現(xiàn)發(fā)熱，自測體溫38.2℃，伴顏面部及雙眼瞼浮腫，泡沫尿，雙下肢無水腫，不伴少尿、肉眼血尿、皮疹、關(guān)節(jié)痛、光過敏等癥狀，口服氯雷他定、對乙酰氨基酚及連花清瘟膠囊后癥狀緩解。院外查尿紅細(xì)胞25/μL、24h尿蛋白定量0.867 g、尿微量白蛋白/肌酐比值>144 mg/g，為行腎穿刺活檢入院。既往史：平素進(jìn)食高熱量食物后出現(xiàn)手足灼熱或感覺異常。家族史：父親有腎結(jié)石及高血壓病史，查尿常規(guī)正常；母親體健。有同母異父的1姐31歲和1弟25歲，均體健。入院查體：體溫36.5℃，脈搏79次/分，呼吸18次/分，血壓102/68 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)18.3。體格檢查未見明顯異常。

輔助檢查：血清白蛋白35.8 g/L，血肌酐58.2 μmol/L。尿常規(guī)：尿比重1.015，尿紅細(xì)胞0～3/HPF，尿蛋白70 mg/dL。尿紅細(xì)胞形態(tài)均一、計數(shù)2個/μL。尿液N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶10.5 U/L、尿滲透壓540 mOsm/L。補體：C3 89.2 mg/dL，C4 18.8 mg/dL。免疫球蛋白：IgA 306 mg/dL，IgE 1100 IU/mL，IgG、IgM、κ輕鏈、λ輕鏈未見異常。尿微量白蛋白48.3 mg/dL、尿液IgG 3.11 mg/dL、尿液Ig輕鏈κ1.53 mg/dL、尿液Ig輕鏈λ 0.828 mg/dL、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白3.0 mg/dL。血沉 8 mm/h，抗“O”<200 U/ml?？购丝贵w譜、抗磷脂酶A2受體抗體、抗腎小球基底膜抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均陰性。24h尿蛋白定量：1.64 g。心電圖：竇性心律，左心室高電壓。泌尿系超聲：左腎囊腫。胸部CT平掃、超聲心動圖、雙腎靜脈+肝膽胰脾+腹腔超聲均未見明顯異常。眼科檢查：雙眼底未見明顯異常，未見角膜異常，考慮患者進(jìn)食紅蝦和藥酒后起病，不能除外急性間質(zhì)性腎炎，入院后給予口服醋酸潑尼松片30 mg、1次/日抗炎、抑制免疫，氯沙坦鉀50 mg、1次/日及黃葵膠囊降尿蛋白治療。

腎臟病理報告：光鏡：36個腎小球，腎小球體積增大，6個全球硬化(17%)，足細(xì)胞廣泛空泡樣變，部分毛細(xì)血管袢皺縮、開放不良，壁層上皮細(xì)胞節(jié)段增殖，包曼氏囊壁節(jié)段增厚。腎小管見灶性、輕度萎縮，部分上皮細(xì)胞空泡樣變，管腔內(nèi)偶見蛋白管型。間質(zhì)見灶性、輕度炎細(xì)胞浸潤，炎細(xì)胞以淋巴/單核細(xì)胞為主，見灶性、輕度纖維化，見圖1。免疫熒光(3個腎小球)：IgG(-)、IgA(-)、IgM(-)、C3(-)、C4(-)、C1q(-)、纖維蛋白原(-)，考慮足細(xì)胞病，建議送電鏡排除Fabry病。根據(jù)光鏡病理結(jié)果給予停用糖皮質(zhì)激素。電鏡：腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性，個別管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞。腎小囊壁層細(xì)胞空泡變性，臟層上皮細(xì)胞腫脹、空泡變性，呈泡沫狀，次級溶酶體增多并見髓樣小體和斑馬小體，足突彌漫融合。1個系膜區(qū)可見微管樣結(jié)構(gòu)，直徑約30 nm。未見電子致密物沉積。腎小管上皮細(xì)胞空泡變性。腎間質(zhì)無特殊病變。病理診斷：符合Fabry病腎病，見圖2?；驒z測：GLA基因的EX6/CDS6檢出c.973G>C突變，氨基酸變化為p.Gly325Arg；染色體位置chrX：100653384，為半合子錯義突變；變異類型：臨床意義未明，見圖3～4。血β-半乳糖苷酶活性檢測(比色法)：151.8 nmol/L(正常范圍>90)?；颊呖诜壬程辜包S葵膠囊治療2個月后隨訪：24h尿蛋白定量0.597 g，血肌酐56.5 μmol/L。

注：A：足細(xì)胞廣泛空泡樣變，部分腎小管上皮細(xì)胞空泡樣變(PAS，×400)；B：未見嗜復(fù)紅物質(zhì)沉積(PASM-Masson，×400)圖1 Fabry病患者腎組織光鏡病理圖片

注：A：可見髓樣小體(×3 000)；B：可見斑馬小體(×3 000)圖2 Fabry病患者腎組織電鏡病理圖片

討 論

Fabry病是一種X染色體連鎖隱性遺傳疾病，位于Xq22上的GLA基因發(fā)生突變，使得該基因編碼的α-Gal A缺乏，鞘糖脂蓄積于腎臟、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、胃腸道、眼等組織細(xì)胞的溶酶體，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，出現(xiàn)多系統(tǒng)受累。該病的患病率約1/117 000～1/40 000[1]。男性半合子起病往往早于女性雜合子，且病情重于女性。

由于代謝產(chǎn)物的蓄積是一個漸進(jìn)的過程，因此臨床表現(xiàn)也隨著年齡的變化而會有所不同。Fabry病通常在兒童時期出現(xiàn)首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為手足燒灼樣疼痛或感覺異常，發(fā)熱、應(yīng)激、運動、飲酒均可誘發(fā)。其他癥狀還包括少汗或無汗，發(fā)熱，冷/熱不耐受，脂肪不耐受，餐后發(fā)作性腹痛、腹瀉、惡心嘔吐，皮膚血管角質(zhì)瘤，角膜渦狀混濁，耳鳴、聽力下降等[2-3]。在Fabry病患者中多達(dá)50%男性和20%女性有腎臟受累的表現(xiàn)[4]，光鏡下可以看到組織細(xì)胞空泡樣改變，電鏡表現(xiàn)為典型的嗜鋨性同心圓板層樣包涵體(髓樣小體和斑馬小體)，一般在20歲以后出現(xiàn)輕到中度蛋白尿，逐漸發(fā)展為腎衰竭。心臟和神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)左心室肥厚、心肌缺血、心律失常、心力衰竭、缺血性腦血管病等并發(fā)癥[2-3]。對高?；颊叩暮Y查結(jié)果顯示[2]，F(xiàn)abry病在年輕卒中患者中占0.5%，在高血壓左心室肥厚中占0.9%，在特發(fā)性肥厚型心肌病中占0.5%～1%(男性為4%)，在透析患者中占0.11%～0.17%。本例患者臨床癥狀不明顯，僅表現(xiàn)為輕中度蛋白尿，且否認(rèn)家族史，追溯病史我們發(fā)現(xiàn)患者平素有手足灼熱或感覺異常，心電圖提示左心室高電壓，這些非特異性的表現(xiàn)均與Fabry病有關(guān)，但均被忽視，若未行腎活檢則會漏診Fabry病。

基因檢測是診斷Fabry病的金標(biāo)準(zhǔn)。輕度變異的患者通常有GLA基因錯義突變和不同的酶活性殘留[2]。酶活性低于25%～30%便可確診，男性患者α-Gal A的活性常明顯下降，而約30%的女性患者酶活性可以在正常范圍[3]。如果是臨床意義未明的GLA基因突變時，則在相關(guān)組織中發(fā)現(xiàn)三己糖苷?；拾按?Gb3或GL-3)水平升高將是最終的必要條件[2]。在鑒別診斷方面，需要注意排除由羥氯喹、氯喹和胺碘酮等藥物誘導(dǎo)的磷脂沉積癥[5]。我們對本例患者的家系(包括患者及其母親、還有同母異父的姐姐和弟弟)進(jìn)行了GLA基因檢測，結(jié)果顯示患者本人及其母親、還有同母異父的弟弟均在同一個基因位點發(fā)現(xiàn)突變，除患者本人有臨床表現(xiàn)外，母親和弟弟的臨床表型均為正常人群。從他們的基因圖可以看到，GLA基因的EX6/CDS6存在錯義突變，與互補DNA參考序列相比，第973位堿基的鳥嘌呤(guanine，G)被胞嘧啶(cytosine，C)取代，導(dǎo)致編碼蛋白的第325位氨基酸由甘氨酸(glycine，Gly)轉(zhuǎn)換成精氨酸(arginine，Arg)。由于GLA基因位于X染色體上，所以患者和弟弟均為半合子，母親為攜帶有突變基因的雜合子，姐姐則不存在這一突變。該突變位點c.973G>C(p.Gly325Arg)在國際千人基因組計劃數(shù)據(jù)庫中的頻率為0，目前在國內(nèi)尚未報道，國外已有該位點在Fabry病患者中檢出的文獻(xiàn)報道[6]，至于該突變位點是否為Fabry病的新發(fā)位點以及該位點的致病性還有待進(jìn)一步研究。

Fabry病的特異性治療首選酶替代療法(enzyme replacement therapy，ERT)。臨床試驗和登記數(shù)據(jù)顯示每兩周一次使用α -半乳糖苷酶A(0.2 mg/kg)或β -半乳糖苷酶A(1.0 mg/kg)更有利于長期的腎臟轉(zhuǎn)歸，而且對于年輕患者獲益最大[7]。一項觀察性研究表明從足細(xì)胞中清除Gb3沉積物在年輕患者中是可以實現(xiàn)的，但是取決于累積的ERT劑量[8]。酶替代療法需要終身每兩周一次靜脈輸注，相比之下，酶增強治療即隔日口服一次123 mg米加司他(migalastat)的方案更能被患者接受。在兩項關(guān)鍵的3期臨床研究中，無論是對于初治患者(FACETS研究：NCT00925301)或者對于從酶替代療法中轉(zhuǎn)換療法的患者(ATTRACT研究：NCT01218659)，米加司他均能有效地減少代謝底物并穩(wěn)定腎功能[1，9]。其他非特異性治療如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素II受體阻斷劑，通過控制蛋白尿和高血壓，對延緩Fabry病的腎功能進(jìn)展也能起到一定的作用[7]。本例患者使用的是非特異性治療，給予血管緊張素II受體阻斷劑治療后，蛋白尿有所減少。

總而言之，F(xiàn)abry病患病率低，臨床表現(xiàn)不典型，有些缺乏家族遺傳史，臨床上很容易被誤診和漏診。對于不明原因的腎病患者應(yīng)進(jìn)行腎活檢特別是電鏡檢查，若考慮為Fabry病則需進(jìn)一步行α-Gal A酶活性測定和基因檢測進(jìn)行確診。特異性治療和非特異性治療相結(jié)合才是治療Fabry病的最佳方案。