巴戟天寡糖膠囊治療抑郁癥的Meta 分析

鄧小娟敖素華

（1.西南醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省人民醫(yī)院門診部，四川 成都 610000；3.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 瀘州 646000）

抑郁癥是一種對患者健康生活威脅極大、致殘率極高的情緒障礙，好發(fā)于各年齡段，WHO 預(yù)測到2020 年其將成為非正常死亡和致殘的第二大非器質(zhì)性疾?。?-2］。巴戟天為茜草科植物巴戟天Morinda officinalisHow.的根，主產(chǎn)于我國廣東、廣西、福建、江西、四川等地，全年均可采挖，炮制方法多樣，可曬、可蒸、可炒，《神農(nóng)本草經(jīng)》 中記載它可“主大風(fēng)邪氣，陽痿不起，強筋骨，安五臟，補中，增志，益氣”；《本草備要》 云其能“補腎益精，治五勞七傷，辛溫散風(fēng)濕，治風(fēng)濕腳氣水腫”［3］，其主要成分為糖類（寡糖、多糖）、環(huán)烯醚萜苷、黃酮、氨基酸等，還含有少量蒽醌類和維生素C［4-6］，其中糖類成分含有量接近50%，并以寡糖類物質(zhì)為主［7-8］。

大量研究表明，巴戟天寡糖除了具有提高癡呆模型SD大鼠（或小鼠）學(xué)習(xí)記憶能力、促進血管生成、改善生殖等功效外［9-12］，在影響抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)細胞再生及神經(jīng)元生長、改善抑郁癥狀方面也有顯著作用［13-16］。多項臨床試驗證實它具有較好的抗抑郁作用［17-18］，但患者一般為長期或終生服藥，因此既要考慮藥物療效，也要優(yōu)化其成本以減輕經(jīng)濟負擔(dān)。鑒于此，本研究對近年來有關(guān)巴戟天寡糖膠囊治療抑郁癥的隨機對照試驗進行Meta 分析，以期得出更合理的用藥方案供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗，限盲（是否揭盲不限），語種不限。

1.1.2 研究對象 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)ICD-10［19］和（或）中醫(yī)辨證分型中醫(yī)腎虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)［20-21］的成人抑郁癥患者（年齡≥18 歲），且入組患者符合方案數(shù)據(jù)集人群（PPS）。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組口服巴戟天寡糖膠囊（國藥準(zhǔn)字號Z20120013）150 mg/次 或300 mg/次，每 天2 次，即300 mg/d或600 mg/d；對照組口服氟西汀片（國藥準(zhǔn)字號H20055976）10 mg/次或20 mg/次，每天2 次，即20 mg/d或40 mg/d，2 組療程為6～8 周。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①HAMD-17 量表評分［1］；②中醫(yī)證候量化評分（腎虛證）［20-21］；③HAMD 療效評價［22］（治愈率）；④中醫(yī)證候療效評價［20-21］（治愈率）；⑤與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻綜述；（2）統(tǒng)計指標(biāo)或統(tǒng)計方法不一致；（3）有嚴重自殺傾向者；（4）雙向障礙或繼發(fā)其他精神疾病者；（5）回顧性研究文獻；（6）無有效數(shù)據(jù)可供分析。

1.3 文獻檢索 檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國碩/博學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫以及部分外文數(shù)據(jù)庫，如PubMed、Embase（via EBSCO）中有關(guān)巴戟天寡糖膠囊與氟西汀對照治療抑郁癥的臨床隨機對照試驗，再輔以相關(guān)網(wǎng)站、圖書，檢索時限至2018 年6 月；以抗抑郁、抑郁癥、巴戟天寡糖、氟西汀、隨機對照試驗或臨床分析及對應(yīng)的英文單詞作為檢索主題詞。檢索策略采取主題詞與自由詞相結(jié)合，并默認擴展檢索結(jié)果。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 2 名研究人員根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨立評閱文獻題目、摘要、全文，并分別提取有效數(shù)據(jù)及文獻方法學(xué)質(zhì)量評價，若遇分歧則2 人協(xié)商解決。重復(fù)報道文獻數(shù)據(jù)以質(zhì)量優(yōu)先原則入組分析［22］。

1.5 文獻質(zhì)量評價 通過Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.1.0 中的隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估工具［23］，對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價。依次對入組文獻涉及的6 項條目（隨機序列、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整度、選擇性報道偏倚風(fēng)險、其他偏倚）逐一進行三級風(fēng)險評估（低、不清楚、高），低偏倚風(fēng)險說明文獻數(shù)據(jù)可信度高，結(jié)果分析可靠。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 通過RevMan 5.0 軟件對各效應(yīng)指標(biāo)進行Meta 分析，以比值比（RR）（計數(shù)資料）或均數(shù)差（MD）（計量資料）及其95%CI 為療效和安全性指標(biāo)的統(tǒng)計量。通過Q檢驗對文獻進行異質(zhì)性評估，P≥0.05 或I2≤50%為研究具有同質(zhì)性，各研究可合并分析，采用固定效用模型分析；P＜0.05 或I2＞50% 為研究具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析。通過漏斗圖評估各效應(yīng)量的發(fā)表偏倚風(fēng)險情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索 結(jié)果見圖1。

2.2 文獻特征

圖1 文獻檢索流程

2.2.1 基本信息 根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入5 項研究［24-28］，均為隨機、雙盲、雙模擬平行對照試驗，語種均為中文，其基本信息齊全，年齡、性別、病程、HAMD-17量表基礎(chǔ)評分、中醫(yī)證候（腎虛證）量化基礎(chǔ)評分及療程等基線均衡，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 納入研究基本信息（）

注：①為治療周期末HAMD-17 量表評分，②為治療周期末中醫(yī)證候（腎虛證）量化評分，③為HAMD 療效評價（治愈率），④為中醫(yī)證候（腎虛證）療效評價（治愈率），⑤為與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.2.2 質(zhì)量評價 依次對“2.2.1”項下研究進行評估，發(fā)現(xiàn)除了文獻［27］中不完整結(jié)果數(shù)據(jù)評估報告項下顯示高偏倚風(fēng)險外，其他條目評估均未顯示，見圖2。

2.3 Meta 分析

2.3.1 療效

2.3.1.1 HAMD-17 量表評分 納入4 項研究［24-25，27-28］，入組患者1 002 例；異質(zhì)性檢驗為非同質(zhì)（I2=79%），故采用隨機效應(yīng)模型分析，發(fā)現(xiàn)2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［P＞0.05，MD=-1.16，95%CI（-2.56～0.24）］。見圖3。

2.3.1.2 中醫(yī)證候（腎虛證）量化評分 納入4 項研究［24-25，27-28］，入組患者828 例；異質(zhì)性檢驗為非同質(zhì)（I2=77%），故采用隨機效應(yīng)模型分析，發(fā)現(xiàn)2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ［P＞0.05，MD=-0.39，95% CI（-2.11～1.34）］。見圖4。

2.3.1.3 HAMD 療效評價（治愈率）納入5 項研究［24-28］，入組患者1 055 例；異質(zhì)性檢驗滿足同質(zhì)性（I2=0），故采用固定效用模型分析，發(fā)現(xiàn)2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［P＞0.05，OR=1.00，95%CI（0.76～1.32）］。見圖5。

2.3.1.4 中醫(yī)證候（腎虛證）療效評價（治愈率）納入4 項研究［25-28］，入組患者995 例；異質(zhì)性檢驗滿足同質(zhì)性（I2=0），故采用固定效用模型分析，發(fā)現(xiàn)2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ［P＞0.05，OR=1.21，95% CI（0.84～1.74）］。見圖6。

2.3.2 安全性 納入5 項研究［24-28］，入組患者1 055 例，2 組（巴戟天寡糖膠囊vs氟西汀片）中不良反應(yīng)＞5%的總不良反應(yīng)發(fā)生率為18.2%vs21.6%，包括腹瀉（15.4%vs18.2%）、失眠（10.3%vs8.9%）、乏力（32.6%vs44.7%）、惡心（5.5%vs7.3%）、頭暈（27.7%vs21.8%）、嗜睡（18.9%vs16.2%）、白細胞減少（4.7%vs2.9%）；異質(zhì)性檢驗（I2=29%）滿足同質(zhì)性，故采用固定效用模型分析，發(fā)現(xiàn)2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［P＞0.05，OR=0.84，95%CI（0.61～1.16）］。見圖7。

圖2 納入研究質(zhì)量評價

圖3 HAMD-17 量表評分Meta 分析

圖4 中醫(yī)證候（腎虛證）量化評分Meta 分析

圖5 HAMD 療效評價（治愈率）Meta 分析

圖6 中醫(yī)證候（腎虛證）療效評價（治愈率）Meta 分析

2.4 發(fā)表偏倚分析 對上述4 項療效指標(biāo)與1 項安全性指標(biāo)分別繪制漏斗圖，結(jié)果見圖8。由圖可知，各指標(biāo)效應(yīng)量估計值的研究散點均落于漏斗圖內(nèi)，散點大部分分布在漏斗圖頂部，而且向中心線集中呈對稱分布，僅少數(shù)項偏離（圖8E），表明受發(fā)表偏倚影響較小，但各指標(biāo)95%CI 檢驗精度均不高，仍需校正，結(jié)果判定尚需謹慎。

圖7 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta 分析

圖8 各指標(biāo)發(fā)表偏倚評估

3 討論

本研究采用Meta 分析對同質(zhì)性良好的多篇隨機、雙盲對照試驗進行了合并分析，可彌補單一臨床試驗中受試患者代表性不足、樣本量較少、區(qū)域與種族差異等不利因素，對客觀反映巴戟天寡糖膠囊臨床療效具有重要意義，為該制劑臨床應(yīng)用提供科學(xué)的循證參考。療效評估方面，癥狀評分量表采用臨床常用的漢密爾頓抑郁量表（17 項條目）和中醫(yī)證候（腎虛證）量表；安全性方面，對不良反應(yīng)＞5%的臨床癥狀（腹瀉、失眠、乏力、惡心、頭暈、嗜睡、白細胞減少）進行獨立的合并分析，發(fā)現(xiàn)巴戟天寡糖膠囊在癥狀改善、治愈率方面的臨床表現(xiàn)與傳統(tǒng)西藥氟西汀相比相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，患者耐受性良好。

目前，巴戟天寡糖治療抑郁癥的作用機制尚無定論，動物實驗顯示它可能通過某個調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)信號傳導(dǎo)通路、調(diào)節(jié)突觸可塑性來發(fā)揮抗抑郁作用［29］，與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑郁劑、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑等西藥比較，它在安全性方面可能有更出色的表現(xiàn)。研究表明，長期服用抗精神病或抗抑郁西藥是致使患者錐體外系癥狀加重或遲發(fā)型運動障礙的主要誘因［30-33］，而巴戟天寡糖臨床耐受性試驗未顯示上述癥狀［34］，而且具有改善免疫功能、抗衰老、抗氧化等功效［35］。長期服用抗抑郁西藥是造成患者性功能下降的單因素風(fēng)險［36］，而關(guān)于巴戟天寡糖的動物實驗顯示它可能為促進雄性小鼠生精作用的主要物質(zhì)［37］，故在長期受西藥不良反應(yīng)限制而暫緩或中斷治療的患者中可考慮將其作為首選藥物。

本研究雖然嚴格按照系統(tǒng)評價制定手冊篩選文獻，但在確保文獻入組質(zhì)量良好的同時僅納入5 項高質(zhì)量研究，其發(fā)表偏倚風(fēng)險良好，校正度可調(diào)校范圍可靠。但仍存在不足之處，具體為（1）受實驗設(shè)計等因素影響，受試者不夠全面；（2）文獻收集可能存在漏檢情況；（3）文獻選擇偏倚風(fēng)險的產(chǎn)生無法避免；（4）受發(fā)表因素影響，部分文獻陰性結(jié)果無法獲取，故今后需嚴格設(shè)計的多中心臨床試驗予以驗證。