13 種茄屬植物倍半萜類成分和藥理活性研究進(jìn)展

袁譜龍范秋領(lǐng) 李言郡? 呂圭源?

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053；2.杭州娃哈哈集團(tuán)有限公司研究院，浙江 杭州 310018；3.浙江省食品生物工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310018）

茄屬植物為一年生或多年生草本、灌木、矮灌木及攀緣植物，分布于熱帶和溫帶地區(qū)，在全世界約有兩千余種，中國有39 種和14 個(gè)變種［1］。其多擁有美麗的花朵及果實(shí)，但很多帶毒，只有少數(shù)可供食用，如番茄、馬鈴薯、茄子等。茄屬植物中含有多種成分，包括黃酮類、生物堿類、甾體類及有機(jī)酸等，并表現(xiàn)出廣泛的藥理活性，主要有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、降低心血管疾病等［2-6］。

我國古籍對(duì)茄屬植物也有記載，《神農(nóng)本草經(jīng)》 中記載白英乃上品草藥，全草皆可藥用，具有化痰消腫、清熱解毒、祛風(fēng)利濕的功效［7］?！侗静菥V目》 中記載白英治風(fēng)疹、丹毒、瘴瘧。用白英煮汁飲服。目赤頭旋（風(fēng)熱上攻、眼花面腫）［8］。2015 年版《中國藥典》 記載了養(yǎng)正消積膠囊和紫龍金片成方制劑中也添加了茄屬植物白英［9］。《昆明民間常用草藥》 記載了刺天茄的功效為治將要出頭的瘡毒，采用刺天茄葉、果曬干研末，加重樓粉，蜂蜜調(diào)勻外敷［10］?！兜崮媳静荨?也記載了刺天茄，即天茄子。味苦、甘，性寒。治牙齒疼，為末搽之即愈。療腦漏鼻淵、祛風(fēng)、止頭痛、除風(fēng)邪［11］?！稄V西藥植名錄》 則記載水茄具有活血散瘀止痛、解毒消腫、補(bǔ)虛止咳。治跌打瘀痛、腰肌勞損、咳血、痧癥、胃痛、疔瘡、癰腫［12］。

倍半萜類成分為基本骨架15 個(gè)碳原子，即3 個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成，經(jīng)環(huán)化、重排、移位等可衍生成各種碳架類型。倍半萜類的骨架類型及化合物數(shù)量是萜類成分中最多的一類，在植物體內(nèi)常以醇、酮、內(nèi)酯等形式存在，多數(shù)存在于脂溶性部位。倍半萜類成分是天然產(chǎn)物中一類非常重要的成分，比如青蒿中的青蒿素屬于倍半萜過氧化物，它的發(fā)現(xiàn)為人類在抗瘧疾藥物開發(fā)作出了巨大貢獻(xiàn)［13］。鷹爪甲素是從草藥鷹爪根中分離的倍半萜化合物，對(duì)鼠瘧原蟲的生長有強(qiáng)的抑制作用［14］。棉酚是從棉籽中分離的一種倍半萜類成分，棉籽中含有量約0.5%，在棉的莖葉中也有，為一種可以殺精的黃色色素，已被制成避孕藥物［15］。有學(xué)者從國產(chǎn)馬桑中分離出馬桑毒素倍半萜化合物，已經(jīng)臨床用于治療精神分裂癥［16-17］。α-白檀醇存在于白檀木中，屬于三環(huán)倍半萜，具有強(qiáng)大的抗菌作用，用于尿道消毒藥［18］。

目前倍半萜類物質(zhì)在化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定中存在許多難點(diǎn)，比如，骨架種類繁多，構(gòu)型復(fù)雜，絕對(duì)構(gòu)型難以確定等。白英Solanum lyratum、青杞Solanum septemlobum、水茄Solanum torvum、洋芋Solanum tuberosum、假煙葉樹Solanum erianthum、苘麻葉茄Solanum abutiloides、歐白英Solanumdulcamara、泰茄Solanum trilobatum、剛果茄Solanum aethiopicum、多毛番茄Solanum habrochaites、刺天茄Solanum indicum、喀西茄Solanum khasianum、紅花茄Solanum schimperianum等茄屬植物除了含有上述的黃酮類、生物堿類、甾體類及有機(jī)酸等成分，還有較多倍半萜類成分。目前分離出倍半萜類化合物有近百種，包括無環(huán)倍半萜，單環(huán)倍半萜中的金合歡烷型，雙環(huán)倍半萜中的香根螺烷型和桉葉烷型，此外還有從水茄中首次發(fā)現(xiàn)的愈創(chuàng)木烷型倍半萜。白英、青杞和水茄等茄屬植物中倍半萜類成分也表現(xiàn)出多種藥理活性。為了能夠全面認(rèn)識(shí)上述茄屬植物中倍半萜類化學(xué)成分和相關(guān)的藥理活性，本文擬對(duì)上述13 種茄屬植物中的倍半萜化學(xué)成分及藥理活性進(jìn)行綜述。

1 倍半萜類化學(xué)成分

1.1 無環(huán)倍半萜 目前從茄屬植物中只分離得到了1 個(gè)無環(huán)倍半萜，Engstrom 等［19］從馬鈴薯塊莖中分離得到5 個(gè)倍半萜類化合物，其中farnesol（1）為一種無環(huán)倍半萜類化合物，結(jié)構(gòu)見圖1。

1.2 單環(huán)倍半萜 目前從茄屬植物中分離得到了7 個(gè)單環(huán)倍半萜，大多數(shù)為金合歡烷型，Engstrom 等［19］從馬鈴薯塊莖中分離到1 個(gè)單環(huán)倍半萜abscisic acid（2）。Yan 等［20］從白英中分離得到了dehydrovomifoliol（3）和blumenol A（4）2 個(gè)金合歡烷型倍半萜。岳喜典等［21］從白英中分離得到了10 個(gè)倍半萜類化合物，其中boscialin、blumenol C、3β-hydroxy-5α，6α-epoxy-7-megastigmen-9-one 和grasshopper ketone 為4 個(gè)單環(huán)倍半萜（5～8）。此類倍半萜的結(jié)構(gòu)變化發(fā)生在3、4、5 和6 位。3 位主要的變化在于形成羰基或者羥基，以及形成羥基的構(gòu)型不一樣。4 和5 位的不同結(jié)構(gòu)區(qū)別在于是否具有雙鍵的形成，5 位上的甲基構(gòu)型不一樣。6 位上的支鏈異戊烯基具有不同的取代方式?；衔? 具有支鏈碳結(jié)構(gòu)具有丙二烯結(jié)構(gòu)，比較少見，結(jié)構(gòu)見圖2。

1.3 芳香型倍半萜和香根螺烷型倍半萜 Yan 等［20］從白英中分離得到了1 個(gè)形成苯環(huán)的倍半萜lytatol D（9）。Chen等［22］從Solanum erianthum中分離出solafuranone（10）和lycifuranone A（11），另外Yao 等［23］從白英中分離得到2 個(gè)新的芳香性倍半萜solajiangxin B（12）和solajiangxin C（15）。Zhang 等［24］從青杞中分離到了2 個(gè)芳香類倍半萜septemlobin A（13）和septemlobin B（14）。芳香類倍半萜結(jié)構(gòu)主要特點(diǎn)在于苯環(huán)上取代基的個(gè)數(shù)、種類和位置的不同。

香根螺烷型倍半萜是從茄屬植物中分離得到化合物數(shù)量最多的類型，共整理了37 個(gè)化合物。該類倍半萜是螺環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為1 個(gè)六元環(huán)和1 個(gè)五元環(huán)通過1 個(gè)螺原子相連而成。Desjardins 等［25］從馬鈴薯中分離得到7個(gè)香根螺烷型倍半萜isolubimin15-dihydrolubimin、2-dehydrolubimin isolubimin、3，4-dehydroisolubimin、cyclodehydroisolubimin、cyclolubimin 和 11，12-epoxycyclodehydroisolubimin（16～21）和15-dihydrolubiminol（45），其中cyclodehydroisolubimin、cyclolubimin 和11，12-epoxycyclodehydroisolubimin 3 個(gè)化合物是4 位和15 位碳原子與氧原子相連成醚。Chen 等［16］從Solanum erianthum中分離出4 個(gè)香根螺烷 型倍半 萜（+）-anhydro-β-rotunol（22 ）、solanerianone A、solanerianone B、（-）-solavetivone（24～26）。Yuan 等［26-27］從水茄中分離得到5 個(gè)香根螺烷型倍半萜，其中有1 個(gè)是新化合物spiro ［4.5］deca-6，9-dien-8-one，7-hydroxy-6，10-dimeth-yl-（1-methylethenyl）（23）、13-hydroxysolavetivone（27）、2-（1′，2′-dihydroxy-1′-methylethyl）-6，l0-dimethyl-9-hydroxyspiro ［4，5］dec-6-en-8-one（30）、soltorvum C（32）、spiro ［4.5］deca-6，9-dien-8-one，2-［（1S or R）-1，2-dihydroxy-1-methylethyl］-6，10-dimethyl（51）。Engstrom 等［19］從馬鈴薯塊莖中分離得到2 個(gè)該類化合物2-（l′，2′-dihydroxy-l′-methylethyl）-6，10-dimethyl-spiro-［4，5］dec-6-en-8-on（28）和2′-O-13-Dglucopyranoside（29）。Nagaoka［28］，Watanabe［29］和Nagase等［30］均開展了Solanum aethiopicum中倍半萜的研究，共從中分離得到13 個(gè)香根螺烷型倍半萜，包括3-hydroxysolavetivone（31 ）、13-hydroxysolavetivone（33 ）、anhydro-βrotunol（34）、lubimin（36）、lubiminoic（37）、lbiminol（38 ）、deformyllubimin（39 ）、15-norlubimionl（40 ）、aethione（41）、lubiminol（42）、epilubimin（43）、epilubiminoic acid（44 ）和 15-norepilubimionl（46 ）。另 外，Toshiyuki 等［31］從Solanum abutiloides分離到3-β-acetoxysolavetivone（35）。Yao 和Li 等［23，32］從白英中分離得到4 個(gè)香根螺烷型倍半萜，包括solajiangxin E（47）、2-hydroxysolajiangxin E（48）、solajiangxin Ⅰ（49）、7-hydroxylsolajiangxin I（50）。該類化合物的主要特點(diǎn)六元環(huán)上取代基的不同以及環(huán)內(nèi)是否形成雙鍵及雙鍵的個(gè)數(shù)，和烯丙基團(tuán)不同氧化等等，結(jié)構(gòu)見圖3～4。

圖3 芳香型倍半萜結(jié)構(gòu)

1.4 桉烷型倍半萜 桉烷型倍半萜是茄屬植物中比較常見的一類，主要從白英和水茄中分離得到，共整理了24 個(gè)化合物。Engstrom 等［19］從馬鈴薯塊莖中分離到1 個(gè)桉烷型倍半萜lytatol C（53）。Yao，Li，Nie，Yu，Dai 等［33-37］從白英中分離出10 個(gè)桉烷型倍半萜，包括solajiangxin D（55）、solajiangxins F（59 ）、solajiangxins G（60 ）、dehydrocarissone（61）、lyratol G（62）、solajiangxins A（64）、1β-hydroxy-1，2-dihydro-α-santonin（65）、lyratol A（66）、atractylenolide I（67）、solajiangxin H（70）。Desjardins 等［25］從馬鈴薯中分離出rishitin（57）、11，12-epoxyrishitin（58）。Yuan 等［26］從水茄的乙酸乙酯部位和石油醚部分分離得到6 個(gè)此類化合物，包括pterodontriol A（54）、soltorvum F（63）、soltorvum A（73）、soltorvum B（74）、3β，11-dihydroxy-4，14-oxideenantioeudesmane（75）和isopterocarpolone（76）。

圖4 香根螺烷型倍半萜結(jié)構(gòu)

聶秀萍和Zhang 等［38-39］從青杞中分離得到5 個(gè)該類型化合物，分別為 nardoeudesmol A（56）、ligucyperonol（68）、lyratol B（69）、septemlobin D（71）和11，12-O-isopropylidenesolajiangxin F（72）。該類化合物最常見的變化在于環(huán)外羥基的位置不同，環(huán)內(nèi)雙鍵的位置變化，以及11，12 位雙鍵及雙鍵是否氧化等。結(jié)構(gòu)見圖5。

1.5 愈創(chuàng)木烷型倍半萜 愈創(chuàng)木烷型倍半萜為一種三元環(huán)類倍半萜，由1 個(gè)五元環(huán)、1 個(gè)七元環(huán)和一個(gè)三元環(huán)構(gòu)成，在自然界屬于常見的倍半萜。Yuan 等［26-27］從水茄中首次分離得7 個(gè)愈創(chuàng)木烷型倍半萜，包括10β，13，14-trihydroxyalloaromadendrane（77 ）、10β，12，14-trihydroxyalloaromadendrane（78）、soltorvum D（79）、soltorvum E（80）、10β，14-dihydroxy-allo-aromadendrane（81）、1β，10β，12，14-tetrahydroxy-allo-aromadendrane（82 ）、1β，10β，13，14-tetrahydroxy-allo-aromadendrane（83）。結(jié)構(gòu)見圖6。

圖5 桉葉烷型倍半萜結(jié)構(gòu)

圖6 愈創(chuàng)木烷型倍半萜結(jié)構(gòu)

1.6 倍半萜苷 Prabodha 等［40］從茄屬植物多毛番茄中分離出4 個(gè)倍半萜苷類化合物，分別為2-O-（6′-O-malonyl-β-D-glucopyranosyl），12-O-（b-D-glucopyranosyl）-campherenane-2-endo，12-diol（84）、12-O-（6′-O-malonyl-β-D-glucopyranosyl）-campheren ane-2-endo，12-diol（85）、2，12-bis-O-（β-D-glucopyranosyl ）-campherenane-2-endo，12-diol（86）、12-O-（6″-O-acetyl-b-D-glucopyranosyl-（1→2）-b-Dglucopyranosyl）-campherenane-2-endo，12-diol（87），結(jié) 構(gòu)見圖7。

1.7 奧類倍半萜 Al-Oqail 等［41］進(jìn)行了紅花茄的化學(xué)成分研究，分離得到3 個(gè)奧類倍半萜化合物，分別為teferidin（88）、teferin（89）、ferutinin（90），結(jié)構(gòu)見圖8。

2 藥理活性

茄屬植物在抗腫瘤、抗菌和抗炎方面都具有良好的藥理活性，這些藥理活性和茄屬植物中的倍半萜成分具有很大關(guān)系。

2.1 抗菌作用 Watanabe 等［30］從剛果茄中分離出了10 個(gè)香根螺烷型倍半萜，并研究了該類物質(zhì)的抗菌活性，結(jié)果表明許多香根螺烷型倍半萜具有明顯抑制香蕉枯萎病菌、大麗輪枝 病菌和 假單胞 菌的活 性。Toshiyuki 等［31］從Solanum abutiloides中分離出4 個(gè)香根螺烷型倍半萜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3-β-acetoxysolavetivone 的抗尖孢鐮刀菌的效果等同于lubimin，卻要強(qiáng)于solavetivone。Komaraiah 等［42］研究了增強(qiáng)馬鈴薯中倍半萜類的抗菌作用。Nagaoka 等［28］從茄屬植物Solanum aethiopicum的根滲出液中分離得到一系列倍半萜類化合物，并進(jìn)行了孢子萌發(fā)實(shí)驗(yàn)，以lubimin 和epilubimin為對(duì)照品研究化合物的抗真菌作用，結(jié)果表明倍半萜類化合物對(duì)2 種真菌芽孢的生長均有抑制作用，但抑制強(qiáng)弱不同，經(jīng)研究分析認(rèn)為異丙烯基團(tuán)是抑制輪枝菌芽孢生長的主要因素。

圖7 倍半萜苷類結(jié)構(gòu)

圖8 奧類倍半萜苷結(jié)構(gòu)

2.2 抗腫瘤作用 茄屬植物中的倍半萜類成分在抗腫瘤方面的研究較多，許多化合物在抗腫瘤方面表現(xiàn)出非常突出的藥理活性。Ren 等［20］從茄屬植物白英中分離得到lyratol C和lyratol D2 個(gè)新的倍半萜以及dehydrovomifoliol 和blumenol A 2 個(gè)已知倍半萜類化合物，并且在體外評(píng)價(jià)了其對(duì)Hone-1 鼻咽癌、口腔上皮癌，和HT29 結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制作用，均表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其IC50值在3.7～8.1 μmol/L 之間。Li 等［32］同樣從茄屬植物白英中分離得到solajiangxins F、G、H、I 和7-hydroxylsolajiangxin Ⅰ5 個(gè)新的倍半萜，并且評(píng)價(jià)了化合物對(duì)Hone-1 鼻咽癌、P388，和HT29 結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制作用，均表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其IC50值均在3.2～7.7 μmol/L 之間。Nie 等［35］同樣從茄屬植物白英中分離得到lyratol G 和1b-hydroxy-1，2-dihydro-a-santonin2 個(gè)桉葉烷型倍半萜，并且評(píng)價(jià)了化合物對(duì)Hone-1 鼻咽癌、P388，和HT29 結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制作用，均表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其IC50值均在3.1～6.9 μmol/L 之間。Yao 等［33］從茄屬植物白英中分離得到3 個(gè)桉葉烷型倍半萜，分別為solajiangxins A，B 和C 并且評(píng)價(jià)了化合物對(duì)Hone-1 鼻咽癌、P388，和HT29 結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制作用，均表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其IC50值均在1.9～3.7 μmol/L 之間。張雷等［43］青杞中分離了多種倍半萜類成分，對(duì)其中的青杞素A、青杞素B、青杞素、11，12-O-isopropylidenesolajiangxi F、（13～14、70～71）進(jìn)行了抗腫瘤活性篩選，顯示其有良好的抗淋巴癌P-388 胞、人體咽癌細(xì)胞HONE-1 細(xì)胞及結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29 細(xì)胞活性，IC50值為1.5～3.8 μ 值。Syu 等［44］從刺天茄中分離出solavetivone 和solafuranone，并且對(duì)solavetivone進(jìn)行細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示其對(duì)人卵巢癌OVCAR-3 細(xì)胞株有良好的細(xì)胞毒活性，IC50值為0.1 mmol/L。研究表明茄屬植物中許多倍半萜類化合物在抑制腫瘤細(xì)胞方面表現(xiàn)出較好活性，且大多數(shù)為桉烷型倍半萜。

2.3 抗炎作用 Chen 等［22］從茄屬植物假煙葉樹的根中分離得到2 個(gè)新的倍半萜以及9 個(gè)已知的倍半萜，研究結(jié)果表明（-）-solavetivone 對(duì)LPS 誘導(dǎo)的RAW264.7 細(xì)胞中NO的生成具有很強(qiáng)的抑制作用，IC50值為65.54 μmol/L。Kang等［45］采用2，4-二硝基氯苯誘導(dǎo)小鼠局部，產(chǎn)生特應(yīng)性皮炎（AD）樣皮膚，研究洋芋提取物對(duì)損傷的皮膚皮炎的抑制作用，結(jié)果表明提取物可通過調(diào)節(jié)Th1 和Th2 抑制AD 癥狀的發(fā)展。Lee 等［46］研究了Solanum tuberosum氯仿提取物對(duì)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的RAW 264.7 巨噬細(xì)胞和葡聚糖小鼠的抗炎作用的機(jī)制，該提取物能顯著降低結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度以及結(jié)腸組織中促炎介質(zhì)的產(chǎn)生和蛋白質(zhì)水平。結(jié)果表明，CFPJ 的抗炎作用與巨噬細(xì)胞中NF-κB 和p38 活化的抑制有關(guān)，并支持其治療結(jié)腸炎的可能治療作用。Jarald等［47］研究了Solanum khasianum乙醇提取物的抗炎作用，在角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠后爪水腫方法中分別以200、300、400 mg/kg 的3 個(gè)劑量水平測試抗炎活性，雙氯芬酸鈉（100 mg/kg）用作參考標(biāo)準(zhǔn)。與對(duì)照組比較，植物提取物（P＜0.01）減少了大鼠的炎癥。黃慶芳等［48］對(duì)水茄提取物的不同組分的抗炎作用進(jìn)行了研究，醇提物對(duì)急性炎癥具有明顯的抑制作用，氯仿層能有效的抑制慢性炎癥組織增生和組織液滲出。Yuan 等［26］首次從水茄中分離多種倍半萜類成分，其中soltorvum A、soltorvum E、13-hydroxysolavetivone、spiro ［4.5］deca-6，9-dien-8-one，7-hydroxy-6，10-dimethyl-2-（1-methylethenyl）-，（2R-trans）-（9CI）和solavetivone 對(duì)ConA 誘導(dǎo)的脾細(xì)胞增殖具有一定的抑制作用，而炎證有可能是體內(nèi)免疫反應(yīng)異常，造成組織和細(xì)胞的損傷，進(jìn)而說明上述化合物可能存在抗炎活性。

3 小結(jié)

倍半萜是自然界中分布廣泛的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)種類繁多并且具有多種藥理活性。許多化合物在抗腫瘤、抗菌方面表現(xiàn)出較好的活性，特別是香根螺烷型和桉烷型倍半萜，同時(shí)也是十幾種茄屬植物中發(fā)現(xiàn)最多的兩類。且?guī)追N植物的脂溶性部分已經(jīng)具有較好的抗炎作用，也有倍半萜的單體化合物表現(xiàn)出抗炎作用。課題組應(yīng)進(jìn)一步從上述茄屬植物或其他茄屬植物中發(fā)掘更多且結(jié)構(gòu)新穎的倍半萜類化合物，期許能夠找到更好的抗菌、抗腫瘤的高效小分子藥物。此外應(yīng)加強(qiáng)倍半萜類化合物的其他藥理活性的篩選，擴(kuò)大該類成分的應(yīng)用范圍。